華寶來　肖娟　趙永強

摘要：目的 在中國血友病A患者中評估用于指導(dǎo)使用無血漿/血清方法制備的基因重組人凝血因子Ⅷ劑量的管理工具myPKFiT對維持凝血因子Ⅷ活性水平至目標(biāo)閾值和藥代動力學(xué)參數(shù)的預(yù)測效果。方法 以中國既往接受過治療的血友病A患者的療效和安全性的研究（登記號：CTR20140434）中的9例重型血友病A患者為研究對象，應(yīng)用myPKFiT對維持一定目標(biāo)凝血因子Ⅷ活性閾值下的重組人凝血因子Ⅷ劑量進(jìn)行預(yù)測，并評估m(xù)yPKFiT對個體藥代動力學(xué)參數(shù)的預(yù)測性能。結(jié)果 對于基于6種稀疏采樣和2種給藥方案的共12個方案組合，57%～88%的受試者可在至少80%的給藥間隔內(nèi)保持在目標(biāo)凝血因子Ⅷ活性閾值1 U/dl（1%）之上。使用myPKFiT從稀疏采樣獲得的清除率及至凝血因子Ⅷ活性 1%時間的估計值與從密集采樣中獲得的數(shù)據(jù)相當(dāng)。結(jié)論 myPKFiT能夠提供足夠的劑量預(yù)測值以使中國重型血友病A患者的凝血因子Ⅷ活性水平維持在穩(wěn)態(tài)下的目標(biāo)閾值以上，且對清除率和至凝血因子Ⅷ活性 1%的時間等關(guān)鍵藥代動力學(xué)參數(shù)具有良好的預(yù)測性能。

關(guān)鍵詞：血友病A；藥代動力學(xué)；myPKFiT；凝血因子Ⅷ

中圖分類號： R554+.1；R969.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A文章編號：1000-503X（2023）02-0200-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15264

Prediction of Coagulation Factor Ⅷ Level in Chinese Hemophilia A Patients by the Pharmacokinetic Management Tool myPKFiT

HUA Baolai XIAO Juan ZHAO Yongqiang3

ABSTRACT：Objective To evaluate the performance of myPKFiT，a tool guiding the dosing of antihemophilic factor （recombinant） plasma/albumin-free method （rAHF-PFM），in maintaining the coagulation factor Ⅷ （FⅧ） level above a target threshold at the steady state and estimating the pharmacokinetics （PK） parameters in hemophilia A patients in China.Methods The data of 9 patients with severe hemophilia A in a trial （CTR20140434） assessing the safety and efficacy of rAHF-PFM in the Chinese patients with hemophilia A were analyzed.The myPKFiT was used to predict the adequate dose to maintain a patients FⅧ level above target threshold at the steady state.Furthermore，the performance of myPKFiT in estimating the pharmacokinetics parameters of individuals was evaluated.Results Twelve combinations of two dosing intervals and six sparse sampling schedules were investigated，and 57%-88% of the patients remained the FⅧ level above the target threshold of 1 U/dl （1%） for at least 80% of the dosing interval.The clearance and time to FⅧ level of 1% obtained from sparse sampling by myPKFiT were similar to those obtained from extensive sampling.Conclusions The myPKFiT can provide adequate dose estimates to maintain the FⅧ level above the target threshold at the steady state in Chinese patients with severe hemophilia A.Moreover，it demonstrates good performance for estimating key pharmacokinetics parameters，including clearance and time to FⅧ level of 1%.

Key words：hemophilia A；pharmacokinetics；myPKFiT；coagulation factor Ⅷ

Acta Acad Med Sin，2023，45（2）：200-205

血友病A是凝血因子Ⅷ（factor Ⅷ，F(xiàn)Ⅷ）基因突變所致的遺傳性出血性疾?。?］，以關(guān)節(jié)、肌肉出血為最常見的臨床表現(xiàn)。反復(fù)關(guān)節(jié)出血可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形甚至致殘，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［2］。按需或預(yù)防性輸注FⅧ制劑是現(xiàn)階段血友病A治療的主要措施，其中預(yù)防治療因能顯著降低出血頻率而為世界血友病聯(lián)盟血友病管理指南首推［3-4］。影響預(yù)防治療效果的因素很多，如患者的出血表型、靶關(guān)節(jié)的狀態(tài)、生活方式、預(yù)防治療的方案和依從性、FⅧ制劑的半衰期和個體的藥代動力學(xué)（pharmacokinetics，PK）等［5］，目前尚無法用一個方案來維持和預(yù)測所有患者所需求的FⅧ水平［6］。由于不同患者間PK參數(shù)差別很大，近年P(guān)K指導(dǎo)下的個體化預(yù)防治療越來越受到推崇。通過分析特定FⅧ制劑在患者體內(nèi)的半衰期、體內(nèi)回收率及峰谷值，可個性化制定預(yù)防治療劑量和給藥間隔，從而最大程度降低出血和關(guān)節(jié)損傷風(fēng)險［6-7］。傳統(tǒng)的PK分析方法存在采血次數(shù)多（10～11個時間點）、操作煩瑣、患者依從性差等不足，迫切需要開發(fā)更為簡捷、準(zhǔn)確的監(jiān)測PK的方法。

myPKFiT是專門為未添加任何血漿蛋白成分的注射用人重組FⅧ研發(fā)的PK指導(dǎo)管理工具，僅需2～3個時間點的血液樣本（稀疏采樣）即能快速簡便地評估患者的PK特征，指導(dǎo)劑量調(diào)整，為制定個體化預(yù)防方案提供依據(jù)。myPKFiT的臨床價值已在國外人群中得到驗證［8-9］，但在中國人群中尚無數(shù)據(jù)。本研究旨在回顧性分析中國血友病A患者基于myPKFiT的劑量方案對維持FⅧ活性水平至目標(biāo)閾值的能力以及對PK參數(shù)的預(yù)測效能，以便為其在中國血友病A患者中的應(yīng)用提供依據(jù)。

對象和方法

對象 評估注射用人重組FⅧ（百因止，Baxalta制藥公司）治療既往接受過治療的血友病A患者的療效和安全性的研究［safety and efficacy study of antihemophilic factor （recombinant） in Previously Treated Chinese Patients with severe/moderately severe hemophilia A，PTP研究］（登記號：CTR20140434）是一項2014年6月至2016年5月在中國11家中心開展的前瞻性、多中心、開放標(biāo)簽、序貫性干預(yù)研究，目的是評估注射用人重組FⅧ治療既往接受過治療的血友病A患者的療效、安全性和藥代動力學(xué)［10-11］。本研究納入PTP研究中PK資料完整的9例重型血友病A患者。所有受試者均無FⅧ抑制物史，入組篩選時抑制物為陰性（＜0.6 BU/ml），未合并其他出血性疾?。?0-11］。血液樣本的FⅧ活性均在中心實驗室應(yīng)用一期凝血法進(jìn)行檢測。研究方案已獲主要研究單位倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者（或其監(jiān)護(hù)人）均簽署知情同意書。

PK血液標(biāo)本的采集 PTP藥物試驗的PK研究采用密集采樣方案：在給藥前即刻 （0 min），給藥后10 min及0.5、1、3、6、9、24、28、32、48 h采集標(biāo)本，每例患者至少有10個時間點樣本，共有9例患者獲取完整的PK評估數(shù)據(jù)。為驗證myPKFiT在中國血友病A患者中的預(yù)測效能，根據(jù)注射用人重組FⅧ的群體藥代動力學(xué)模型研究中2～3個時間點稀疏采樣方案［12］，本研究利用部分密集采樣的時間點的不同組合作為輸入myPKFiT軟件計算的采樣點，即第1采集時間點（必須）：輸注后［（3～4）±0.5］h及第2或第2和3采集時間點：輸注后（24±1）、（28±1）、（32±1）h中的任1或2個點。

PK參數(shù)的預(yù)測效能分析軟件：來自稀疏采樣的預(yù)測劑量和估算的PK參數(shù)直接從myPKFiT v3.0.SAS軟件包第9.3版的注射用人重組FⅧ功能中獲得，并用于其余分析。

輸入核查 即適用性檢查，是一種內(nèi)置于myPKFiT軟件中的觀察異常值的診斷流程，評估某些FⅧ活性是否超出預(yù)期殘差分布，目的是檢查受試者是否適用于myPKFiT。通過輸入核查的病例視為可評估的受試者。

myPKFiT的符合目的分析 使用上述myPKFiT軟件，利用稀疏采樣方案時間點對應(yīng)的FⅧ活性水平和PTP研究中的實際給藥劑量、輸注時間，結(jié)合患者的體重、基礎(chǔ)FⅧ活性水平，創(chuàng)建個體化PK曲線。然后根據(jù)FⅧ活性谷濃度水平目標(biāo)值（如1 U/dl）和給藥間隔（如每48 h或72 h）對注射用人重組FⅧ的預(yù)防劑量進(jìn)行計算，得出預(yù)測劑量。

根據(jù)myPKFiT預(yù)測劑量及推薦劑量范圍，得出myPKFiT給藥指導(dǎo)規(guī)則：（1）每48 h給藥時，預(yù)測劑量>40 U/kg的受試者被排除在符合目的分析之外；（2）每72 h給藥時，預(yù)測劑量>80 U/kg的受試者再以48 h間隔進(jìn)行評估；（3）將預(yù)測劑量<20 U/kg的受試者進(jìn)行20 U/kg的符合目的分析。

若預(yù)測劑量在myPKFiT軟件的推薦劑量范圍內(nèi)（每48 h 20～40 U/kg或 每72 h 20～80 U/kg），結(jié)合密集采樣數(shù)據(jù)，用來自注射用人重組FⅧ的myPKFiT的預(yù)測劑量計算穩(wěn)態(tài)下超出目標(biāo)FⅧ活性閾值（>1 U/dl）的時間，繼而計算在給藥間隔內(nèi)至少80%或90%的時間高于目標(biāo)閾值的受試者百分比。

myPKFiT的預(yù)測效能分析 應(yīng)用PTP臨床研究密集采樣標(biāo)本檢測出的高于定量下限［定義為FⅧ活性 1 U/dl（即1%）］的所有輸注后FⅧ活性值得到完整的個體PK參數(shù)，包括清除率、穩(wěn)態(tài)分布容積、終末半衰期（t1/2）和達(dá)到1%的時間。然后應(yīng)用這些數(shù)據(jù)，對稀疏采樣的myPKFiT的預(yù)測效能進(jìn)行評估。

結(jié)果

一般資料 共有9例受試者納入本研究，全部為男性；年齡15～37歲，中位年齡19歲；基線體重44.0～92.0 kg，中位基線體重72.0 kg；輸注注射用人重組FⅧ劑量41.3～50.0 U/kg，中位劑量為45.5 U/kg。

myPKFiT的符合目的分析結(jié)果 如果在指定時間點的所有FⅧ活性檢測均高于1 U/dl的定量下限，則可評估給定受試者的稀疏采樣方案，該受試者視為可用的受試者。根據(jù)每48 h或72 h給藥以及6種稀疏采樣方案，至少80%或90%的給藥間隔時間（48或72 h）內(nèi)FⅧ活性大于目標(biāo)閾值（1 U/dl）的受試者百分比（推薦劑量范圍內(nèi)）。在各給藥和稀疏采樣方案的組合中，分別有7～9例可用的受試者，有6～8例通過輸入核查（即可評估的受試者）。其中，myPKFiT給出的預(yù)測劑量在推薦劑量范圍內(nèi)且可評估的受試者占可評估人數(shù)的57%～88%，而且除1個方案組合外，其余均實現(xiàn)了在至少80%的給藥間隔時間內(nèi)大于目標(biāo)閾值（表1）。因此，這些受試者可按此預(yù)測劑量進(jìn)行方案調(diào)整。

無論給藥間隔為48 h還是72 h，采樣時間點在3 h和32 h時，預(yù)測劑量在推薦劑量范圍內(nèi)的比例均高達(dá)88%，且他們在給藥間隔內(nèi)維持在目標(biāo)閾值以上的時間均超過80%。其中在每72 h給藥時，8例受試者通過輸入核查，其中2例的預(yù)測劑量在推薦劑量范圍內(nèi)，可維持穩(wěn)態(tài)下FⅧ 活性目標(biāo)閾值，因此可按此方案進(jìn)行劑量調(diào)整；其余6例的預(yù)測劑量大于推薦劑量范圍，根據(jù)給藥指導(dǎo)規(guī)則，進(jìn)一步按48 h間隔評估，其中5例的預(yù)測劑量在劑量推薦范圍內(nèi)。因此，共有7例可評估受試者的預(yù)測劑量在推薦劑量范圍內(nèi)，可在至少80%的給藥間隔（72 h或48 h）內(nèi)維持目標(biāo)閾值。僅1例的預(yù)測劑量大于48 h間隔的推薦劑量范圍，可考慮常規(guī)按體重給藥（表1）。其他方案組合，可據(jù)此原則進(jìn)行分析。

myPKFiT對PK參數(shù)的預(yù)測效能 對于不同稀疏采樣方案，myPKFiT所得的PK估值與密集采樣的估值差異≤20%的受試者百分比結(jié)果及相應(yīng)的相對平均偏倚和相對均方誤差結(jié)果顯示，與密集采樣比較，所有稀疏采樣方案得到的清除率估值的差異≤20%的受試者比例均達(dá)75%～100%，達(dá)到1%的時間估值的差異≤20%的受試者比例達(dá)57%～75%。即使用myPKFiT和通過密集采樣所得的上述兩種PK參數(shù)估值相當(dāng)（表2）。

討論

血友病A預(yù)防治療的目標(biāo)是通過爭取“零出血”降低致殘率，改善生活質(zhì)量。由于受年齡、體重、血型、血管性血友病因子等因素的影響，不同患者對FⅧ的代謝差異較大［6］?；诨颊叩腜K特征制定的劑量方案可提供更為精準(zhǔn)的個體化預(yù)防治療，傳統(tǒng)的密集采樣方案采樣次數(shù)多且需要洗脫期，臨床應(yīng)用受限。研究顯示基于貝葉斯（Bayesian）算法研發(fā)的注射用人重組FⅧ PK相關(guān)輔助工具myPKFiT僅需2～3次采樣即可實時可視化展現(xiàn)FⅧ活性變化曲線，警示出血風(fēng)險，幫助患者確定適合自身的輸注間隔和因子用量，為優(yōu)化個體化治療提供支撐［8-9，13］。

MyPKFiT的前期數(shù)據(jù)來自于注射用人重組FⅧ的3項Ⅰ/Ⅱ期PK研究［12，14-15］，納入青少年及成人重型患者100例、兒童重型患者52例，基于對他們超過2000次的FⅧ活性數(shù)據(jù)及236次注射用人重組FⅧ注射的評估，myPKFiT建立了個體化PK模型，研究顯示輸入3 h和24 h兩次采樣時間及FⅧ水平，myPKFiT即可預(yù)估每例患者的PK數(shù)據(jù)，輸入目標(biāo)谷值后即可模擬計算周劑量曲線圖，同時可檢驗其數(shù)值是否在平均衰減曲線的95%置信區(qū)間內(nèi)。由此，myPKFiT可為注射用人重組FⅧ生成預(yù)估的PK曲線，從而有助于醫(yī)生為患者制定個體化預(yù)防治療方案。隨后多項研究證實基于myPKFiT進(jìn)行劑量調(diào)整后帶來的獲益，如Mingot-Castellano等［9］的研究納入36例接受注射用人重組FⅧ預(yù)防治療的重度血友病A患者，調(diào)整為myPKFiT建議的方案后，在年總劑量沒有增加的情況下，>15歲的患者年出血率和年關(guān)節(jié)出血率較前分別顯著降低約2次。

本研究首次在中國重型青少年及成人血友病A患者中評估m(xù)yPKFiT對維持FⅧ活性至目標(biāo)閾值所需劑量的預(yù)測和指導(dǎo)價值，分別觀察在注射用人重組FⅧ給藥間隔為48 h或72 h時，在僅有2～3次FⅧ活性檢測時達(dá)到目標(biāo)閾值1 U/dl的比例，結(jié)果顯示myPKFiT對57%～88%的可評估患者給出的預(yù)測劑量在推薦劑量范圍內(nèi)，其中絕大多數(shù)在80%以上給藥間隔時間維持在目標(biāo)閾值范圍內(nèi)，表明myPKFiT給出的預(yù)測劑量可使本研究多數(shù)患者的FⅧ活性水平維持在目標(biāo)閾值以上。本研究2例患者的預(yù)測劑量在48 h或72 h給藥間隔時均超過推薦劑量范圍，個體PK特征分析顯示，他們的清除率較高、半衰期較短以及達(dá)到1%的時間較短，這樣的患者需要較短的給藥間隔或較高的劑量，以維持目標(biāo)FⅧ活性水平。

本研究顯示無論給藥間隔為48 h還是72 h，當(dāng)采樣時間點在3 h和32 h時，預(yù)測劑量在推薦范圍的比例較高（88%），且所有患者在給藥間隔內(nèi)在目標(biāo)閾值以上的時間超過80%，提示3 h和32 h的稀疏采樣方案對于中國血友病A患者可能具有較高的預(yù)測指導(dǎo)價值。當(dāng)給藥間隔為48 h時，根據(jù)myPKFiT的給藥指導(dǎo)規(guī)則，88%的可評估者可按預(yù)測劑量進(jìn)行調(diào)整，僅1例應(yīng)繼續(xù)基于體重給藥。當(dāng)給藥間隔為72 h時，8例可評估患者中2例可按myPKFiT的預(yù)測劑量每72 h給藥，5例可按預(yù)測劑量每48 h給藥，而剩余1例需繼續(xù)基于體重給藥。

在對PK參數(shù)的預(yù)測方面，myPKFiT從稀疏采樣獲得的PK參數(shù)估計值清除率和達(dá)到1%的時間與從密集采樣獲得的值相似，提示myPKFiT對這兩個參數(shù)具有良好的預(yù)測性能。而終末半衰期和穩(wěn)態(tài)分布容積這兩個指標(biāo)顯示出潛在差異，這可能是由于一些觀察到的FⅧ活性與時間曲線的顯著變異性所致，多種參數(shù)組合可以產(chǎn)生基本相同的PK曲線。另外，有研究顯示，F(xiàn)Ⅷ活性谷濃度及低FⅧ活性水平的維持時間較其他PK指標(biāo)能更好地預(yù)測自發(fā)性出血風(fēng)險［16］。中度血友病A患者 （FⅧ活性 1～5 U/dl）出血頻率及關(guān)節(jié)病變的發(fā)生率均顯著低于重型患者（FⅧ活性<1 U/dl）［17］，而且隨著FⅧ活性<1 U/dl的持續(xù)時間增加，自發(fā)性關(guān)節(jié)出血的發(fā)生風(fēng)險增加［18］。因此，本研究將FⅧ活性水平維持在>1 U/dl的時間作為判斷myPKFiT臨床指導(dǎo)價值的主要評判指標(biāo)。

本研究尚存在不足之處。首先，納入的受試者人數(shù)為9例，屬于小樣本數(shù)據(jù)分析，后續(xù)尚需在真實世界中觀察更多病例來明確myPKFiT的臨床應(yīng)用價值。其次，受試者有1例年齡<16歲（為15歲），體重<45 kg（為44 kg），尚不符合目前中國myPKFiT的適應(yīng)證范圍。國外已有研究顯示myPKFiT在7～15歲患者中可獲得與>16歲人群相似的臨床獲益［8］，因此，其對于<16歲患者的指導(dǎo)價值也值得進(jìn)一步觀察和驗證，以惠及更多患者。最后，本研究只分析了常用的48 h及72 h給藥間隔的情況，對于需要縮短或延長給藥間隔的方案仍需進(jìn)一步結(jié)合群代模型指導(dǎo)治療。

綜上，本研究首次在中國血友病A患者中評估并證實myPKFiT對維持受試者FⅧ活性水平至目標(biāo)閾值以上所需注射用人重組FⅧ劑量的預(yù)測作用，以及其對患者PK參數(shù)的預(yù)測效果。未來可以在更大樣本量中觀察并驗證myPKFiT較基于體重的預(yù)防治療方案在預(yù)防關(guān)節(jié)出血和病變方面以及FⅧ用量方面的獲益。

（志謝：衷心感謝以下參與PTP研究的血友病中心及研究者：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胡豫、浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院金潔、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院趙謝蘭、上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院王學(xué)鋒、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院吳潤暉、蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院吳德沛、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院楊仁池、福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院楊鳳娥、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院胡群、滄州市中心醫(yī)院王娟）

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-09-02）

基金項目：國家自然科學(xué)基金（82070139）