楊雪圓，馮超，馮津萍△

主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）是一種心臟瓣膜病，由于風(fēng)濕性、老年退行性以及先天畸形等原因?qū)е轮鲃用}瓣在收縮期不能完全開放使得左心室射血受阻。研究表明，74歲以后瓣膜病發(fā)病率逐年上升［1］。盡管當(dāng)前各類手術(shù)可以徹底解決瓣膜疾病，但臨床上仍有一部分患者存在手術(shù)禁忌證，這類患者僅能通過藥物治療改善或緩解臨床癥狀。AS早期可通過增加左心室做功代償延長左心室射血期，血壓可代償在正常水平，甚至出現(xiàn)收縮壓（SBP）的升高，隨著疾病進(jìn)展至失代償期，心肌收縮力降低，左心室射血減少，患者多表現(xiàn)為SBP和脈壓的減低［2］。高血壓使主動脈瓣狹窄的代償過程縮短，增加AS 心臟泵血阻力及心臟做功。Rahimi 等［3］發(fā)現(xiàn)SBP 升高20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），AS 風(fēng)險(xiǎn)增加41%；舒張壓（DBP）升高10 mmHg，AS 風(fēng)險(xiǎn)增加24%。然而Lauten等［4］發(fā)現(xiàn)低血壓可加重AS患者病死率，且Kawase等［5］指出SBP＜120 mmHg與AS的1年內(nèi)病死率增加有關(guān)。目前AS 與血壓之間關(guān)系尚不明確，本研究旨在分析重度AS不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素，以及血壓波動與其不良預(yù)后的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)收集天津市胸科醫(yī)院心臟重癥病房2018 年12 月—2022 年3 月收治的慢性心力衰竭（CHF）急性失代償患者共91例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)2021年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）心力衰竭指南［6］以及《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［7］明確診斷為心力衰竭。（2）紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級Ⅱ—Ⅳ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)性輕度及中度AS、原發(fā)性AS 以外的其他瓣膜疾病、先天性心臟病、肺源性心臟病、肥厚性心肌病、各類心包疾病、心肌炎以及主動脈夾層。（2）甲狀腺疾病、惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、白血病、淋巴瘤等疾病。（3）嚴(yán)重肝功能不全（肝功能Child C級患者）或嚴(yán)重腎功能不全［根據(jù)CKD-EPI 公式計(jì)算，估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）≤15 mL·min-1·1.73 m-2］。（4）妊娠期或哺乳期。

1.2 分組標(biāo)準(zhǔn) （1）AS 組。納入重度AS 患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)《中國成人心臟瓣膜病超聲心動圖規(guī)范化檢查專家共識》［8］推薦標(biāo)準(zhǔn)符合以下條件之一者：①主動脈瓣瓣口面積＜1 cm2；②主動脈瓣峰值流速≥4 m/s；③主動脈瓣平均跨瓣壓差≥40 mmHg。（2）非主動脈瓣狹窄（NAS）組。非重度AS的心力衰竭患者。

1.3 資料收集

1.3.1 臨床資料收集 通過天津市胸科醫(yī)院電子病歷庫收集入組者的一般基線資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙史、糖尿病史、高血壓史、動脈阻塞性疾病（包括陳舊性腦梗死和外周動脈阻塞性疾病）、入院當(dāng)天心力衰竭癥狀和體征以及入院期間藥物使用情況［包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASi）：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、螺內(nèi)酯、β 受體阻滯劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（SGLT2-i）、口服利尿劑、正性肌力藥物、血管擴(kuò)張劑等］。

1.3.2 血壓相關(guān)指標(biāo) 收集患者晨起5點(diǎn)以及下午8點(diǎn)血壓值，入院后前3 d及出院前2 d血壓平均值分別為入院平均血壓及出院平均血壓。計(jì)算收縮壓差（ΔSBP）=入院平均收縮壓-出院平均收縮壓，舒張壓差（ΔDBP）=入院平均舒張壓-出院平均舒張壓，入/出院平均動脈壓（MAP）=1/3 入/出院平均收縮壓+2/3入/出院平均舒張壓。

1.3.3 血清學(xué)及心臟超聲指標(biāo) 收集入院次日空腹血檢測的白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（NE）、肌酐（Cr）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和B 型鈉尿肽（BNP）。收集入院3 d 內(nèi)的心臟超聲指標(biāo)，包括左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、肺動脈收縮壓（PASP）以及左心房前后徑（LAD）。根據(jù)血清Cr 水平，采用慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作組（CKD-EPI公式）計(jì)算eGFR。

1.4 隨訪 分別于出院后第2、4、12、24、48周進(jìn)行5次隨訪，隨訪方式以電話為主，部分以門診形式。主要終點(diǎn)事件為全因死亡和（或）因心力衰竭再入院的復(fù)合終點(diǎn)，次要終點(diǎn)事件為心源性死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，組間差異比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，采用Log-rank 檢驗(yàn)比較生存率的差異。采用單因素和多因素Cox 回歸模型分析AS 患者發(fā)生主要及次要終點(diǎn)事件的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般臨床資料比較 最終納入91例患者，其中男59 例，女32 例，年齡55～94 歲，平均（74.68±8.80）歲；AS 組50 例，NAS 組41 例。AS 組年齡、BMI及吸煙、雙下肢水腫、糖尿病比例高于NAS 組；動脈阻塞性疾病、服用RASi、螺內(nèi)酯、β受體阻滯劑、口服利尿劑、靜脈使用正性肌力藥、血管擴(kuò)張藥以及利尿劑比例低于NAS組（P＜0.05）。見表1。

2.2 2組血壓相關(guān)指標(biāo)比較 2組入院基礎(chǔ)血壓、入院平均血壓、入院MAP、出院平均血壓、出院MAP、ΔSBP和ΔDBP差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3 2 組血清學(xué)及心臟超聲指標(biāo)比較 AS 組ALB及BNP 水平低于NAS 組，PASP 水平高于NAS 組（P＜0.05），其他指標(biāo)在2 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

Tab.3 Comparison of serological examination and cardiac ultrasound indexes between the AS group and the NAS group表3 AS組和NAS組血清學(xué)檢查及心臟超聲指標(biāo)比較［M（P25，P75）］

2.4 AS 組與NAS 組預(yù)后分析 所有患者均完成隨訪，47 例（51.6%）患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件（AS 組30例，NAS 組17 例），12 例（13.2%）發(fā)生次要終點(diǎn)事件（AS 組10 例，NAS 組2 例）。Kaplan-Meier 生存分析結(jié)果表明，AS 組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率（Log-rankχ2=4.695，P=0.030）及次要終點(diǎn)事件發(fā)生率（Log-rankχ2=4.331，P=0.037）均高于NAS組，見圖1、2。

Fig.1 Kaplan-Meier curve of all-cause death and/or heart failure readmission in the AS group and the NAS group圖1 AS組與NAS組全因死亡和（或）因心力衰竭再入院的Kaplan-Meier曲線

Fig.2 Kaplan-Meier curve of cardiac death of the AS group and the NAS group圖2 AS組與NAS組心源性死亡的Kaplan-Meier曲線

2.5 AS 不良預(yù)后危險(xiǎn)因素分析 單因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，高齡，合并糖尿病（無=0，有=1）、高血壓（無=0，有=1），NE、Cr、PASP、入院基礎(chǔ)SBP、入院平均SBP、ΔSBP 升高是主要終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素，口服RASi（無=0，有=1）是主要終點(diǎn)事件的保護(hù)因素（均P＜0.05），見表4。高齡、Cr、LVEF、PASP、入院MAP、ΔSBP 和ΔDBP 升高是次要終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），見表5。將上述單因素分析結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Cox回歸分析模型，結(jié)果顯示，高齡、合并高血壓、ΔSBP和NE升高是影響主要終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，口服RASi是主要終點(diǎn)事件的獨(dú)立保護(hù)因素（均P＜0.05），而高齡、ΔSBP 和ΔDBP 升高是影響次要終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），見表6、7。

Tab.4 Univariate Cox regression analysis of primary endpoint events for AS patients表4 AS患者主要終點(diǎn)事件的單因素Cox回歸分析

Tab.5 Univariate Cox regression analysis of secondary endpoint events for AS patients表5 AS患者次要終點(diǎn)事件的單因素Cox回歸分析

Tab.6 Multivariate Cox regression analysis of primary endpoint events for AS patients表6 AS患者主要終點(diǎn)事件的多因素Cox回歸分析

Tab.7 Multivariate Cox regression analysis of secondary endpoint events for AS patients表7 AS患者次要終點(diǎn)事件的多因素Cox回歸分析

2.6 亞組分析 根據(jù)是否合并高血壓將AS組分為高血壓亞組（26例）與非高血壓亞組（24例），高血壓亞組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率高于非高血壓亞組（P＜0.05），2 組間次要終點(diǎn)事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表8。Kaplan-Meier 生存分析結(jié)果表明，AS 合并高血壓亞組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率高于非高血壓亞組（Log-rankχ2=11.059，P=0.001），見圖3。

Fig.3 Kaplan-Meier curve of all-cause death and/or heart failure readmission of the hypertensive subgroup and the non-hypertensive subgroup圖3 高血壓亞組與非高血壓亞組的全因死亡和/或因心力衰竭再入院事件的Kaplan-Meier曲線

Tab.8 Results of endpoint events in the non-hypertensive and hypertensive subgroups of the AS group表8 AS組非高血壓亞組與高血壓亞組終點(diǎn)事件發(fā)生結(jié)果［例（%）］

根據(jù)ΔSBP 四分位數(shù)（P25=-7.04，P50=-1.00，P75=13.75）將AS 組分為4 個亞組，主要終點(diǎn)事件發(fā)生率隨著ΔSBP 的增大而增高（P＜0.05）；在次要終點(diǎn)方面存在同樣的趨勢（P＜0.001），見表9。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果表明，ΔSBP越大，AS組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率越高（Log-rankχ2=19.791，P＜0.001），見圖4。

Fig.4 Kaplan-Meier curve of all-cause death and/or heart failure readmission of AS with the different ΔSBP groups圖4 AS不同ΔSBP組的全因死亡和（或）因心力衰竭再入院事件的Kaplan-Meier曲線

3 討論

3.1 AS 患者生存率減低 主動脈瓣在心臟瓣膜中起到“總開關(guān)”的作用，對心臟功能有重要影響。由于AS 獨(dú)特的血流動力學(xué)變化，臨床上血管擴(kuò)張劑、正性肌力藥等藥物的使用存在局限性。此外，AS增加心臟做功，破壞心臟正常血流動力學(xué)，導(dǎo)致患者生存率極低。

3.2 高血壓是AS發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素 本研究發(fā)現(xiàn)高血壓是AS發(fā)生不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，合并高血壓的AS 患者因心力衰竭再住院或全因死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加10 倍左右。Tromso 研究［9］指出，SBP 及DBP 增高是AS 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2017 年CANHEART 的前瞻性研究［10］發(fā)現(xiàn)，高血壓與AS 發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。高血壓降低主動脈瓣壓力梯度，使得瓣口面積相對增加，AS 程度低估［11］，故而對于AS合并高血壓患者，在注意防范高血壓對疾病本身影響的同時，還應(yīng)注意結(jié)合患者癥狀及體征正確評估狹窄程度，使其得到正確及時的治療。

3.3 高血壓影響AS患者預(yù)后的潛在機(jī)制 長期高血壓一方面導(dǎo)致左心室肥厚、心室壁血供相對不足，降低心室質(zhì)量指數(shù)，使得左心室儲備降低；另一方面，高血壓使得主動脈瓣承受應(yīng)力增高，加劇瓣膜機(jī)械性損傷［5］。此外，高血壓和AS與炎癥反應(yīng)之間關(guān)系密切。兩者均會激發(fā)炎癥反應(yīng)［12］，促進(jìn)淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1以及白細(xì)胞介素（IL）-1分泌，加劇氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、線粒體功能障礙、血管內(nèi)皮功能障礙、血管硬化以及血管生成減少，由此導(dǎo)致血流動力學(xué)紊亂，加重AS 射血阻力［13-14］。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活是高血壓發(fā)病的重要機(jī)制之一。血管緊張素（Ang）-Ⅱ通過誘導(dǎo)TGF-β1、核因子（NF）-κB等激活心臟成纖維細(xì)胞、胞外基質(zhì)、膠原蛋白以及層黏連蛋白分泌增加，促進(jìn)瓣膜纖維化、硬化及鈣化［15］。研究表明使用RAAS抑制劑降壓治療可減少Ang-Ⅱ生成，改善瓣膜重塑、主動脈瓣鈣化進(jìn)展、內(nèi)皮細(xì)胞功能以及穩(wěn)定斑塊等作用，降低AS 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)［16-17］。故而，應(yīng)積極防范高血壓并控制血壓以利于控制AS的發(fā)展以及不良預(yù)后的發(fā)生，延長此類患者的壽命。

3.4 收縮壓波動對AS 的影響 有文獻(xiàn)報(bào)道SBP 的升高是AS 進(jìn)展的危險(xiǎn)因素之一［18］。但Kawase 等［5］發(fā)現(xiàn)低水平的SBP 與AS 高病死率相關(guān)。SBP 對AS的影響存在不確定性。Nielsen 等［19］建議，將AS 患者的SBP維持在130～139 mmHg，此時患者病死率及因心力衰竭再入院率發(fā)生最低。Basile等［17］針對AS合并高血壓患者進(jìn)行研究，同樣推薦上述SBP范圍。本研究發(fā)現(xiàn)ΔSBP 較基礎(chǔ)SBP 以及平均SBP 水平對AS 的進(jìn)展及預(yù)后的影響更為重要，ΔSBP 是AS 患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件以及心源性死亡事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。SBP 是在主動脈瓣開放階段，左心室射出的血液作用于動脈壁的壓力。收縮壓波動程度增加，瓣膜應(yīng)力增強(qiáng)，機(jī)械性損害加重，導(dǎo)致瓣膜間質(zhì)細(xì)胞分泌產(chǎn)生大量礦質(zhì)顆粒，是主動脈瓣鈣化性狹窄進(jìn)展加快的重要機(jī)制之一。此外，SBP 異常波動與異常的RAAS 激活、內(nèi)皮細(xì)胞損傷以及炎癥細(xì)胞浸潤密切相關(guān)，均會導(dǎo)致AS的進(jìn)展及惡化。

3.5 年齡對AS 的影響 隨著年齡的增長，主動脈瓣彈力纖維分泌減少，間質(zhì)細(xì)胞活性減低，導(dǎo)致瓣膜退行性改變以及鈣化［20］。高齡作為心血管疾病常見傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致主動脈瓣血管彈力纖維減少，動脈硬化加重，血管順應(yīng)性減低，對血流沖擊等刺激承受力減低，主動脈擴(kuò)張［21］。有研究發(fā)現(xiàn)主動脈擴(kuò)張性的減低與AS 不良心血管事件獨(dú)立相關(guān)［22］。這可能與患者遠(yuǎn)端血管承受左心室射出血流的能力降低、左心室后負(fù)荷增加相關(guān)。

3.6 降壓藥物對AS的影響 早期RASi作為血管擴(kuò)張劑不建議使用于AS患者，防止心臟前向血流的急劇減少，引起腦灌注不足、低血壓、心絞痛等癥狀。近些年研究表明，使用RASi 可以明確降低AS 患者病死率［16］。本研究結(jié)果顯示AS患者使用RASi是發(fā)生主要終點(diǎn)事件的保護(hù)因素，但使用該類藥物能否改善AS預(yù)后還有待更全面的研究去證實(shí)。

綜上所述，AS 降低患者生存率，高血壓、ΔSBP增加及高齡是AS不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且血壓波動越大，生存時間越短，預(yù)后越差。本研究為回顧性、單中心研究，樣本量較小，研究結(jié)論尚需后期開展多中心、前瞻性、大樣本研究來進(jìn)一步證實(shí)。