黎仕禹

Wegovy是諾和諾德研發(fā)的司美格魯肽減重適應(yīng)癥的藥品。在名人效應(yīng)的加持下，Wegovy銷量暴增。根據(jù)諾和諾德年報(bào)，2022年，GLP-1靶點(diǎn)總計(jì)銷售金額達(dá)到250億美元，其中司美格魯肽占據(jù)半壁江山達(dá)到120億美元，度拉糖肽、利拉魯肽等位居其后。

由于GPL-1多肽類藥物終端銷售額快速放量帶動(dòng)了對(duì)應(yīng)的原料藥及中間體的需求，短期來(lái)看，擁有相應(yīng)主題概念的公司成為了市場(chǎng)的“寵兒”；中長(zhǎng)期來(lái)看，對(duì)于創(chuàng)新藥公司，多肽CDMO有望成為下一個(gè)重磅CDMO。

從肥胖成因看，除了遺傳因素外，還包括因?yàn)樯鐣?huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展過(guò)快導(dǎo)致的行為習(xí)慣改變。目前，世界衛(wèi)生組織WHO已經(jīng)將肥胖認(rèn)定為一種疾病，體重增加和二型糖尿病、高血壓、心血管疾病等多種疾病風(fēng)險(xiǎn)增加高度相關(guān)。

在當(dāng)前快節(jié)奏的生活方式下，人們普遍出現(xiàn)作息不規(guī)律、三餐不定以及暴飲暴食等問(wèn)題，造成全球肥胖超重人數(shù)以年復(fù)合增長(zhǎng)率為2.7%數(shù)值增長(zhǎng)。藥物治療成為肥胖治療的重要手段之一。而傳統(tǒng)減肥藥物存在諸多安全問(wèn)題被市場(chǎng)淘汰。在上世紀(jì)90年代已經(jīng)出現(xiàn)了多種減重藥物，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)主要是西布曲明和奧利司他為主，但都因?yàn)榘踩珕?wèn)題面臨市場(chǎng)份額萎縮甚至退市。傳統(tǒng)減肥藥物不僅減重效果不佳，其中部分藥物具有成癮性，或有著嚴(yán)重肝功能異常等副作用安全問(wèn)題，被市場(chǎng)淘汰。

胰高血糖素樣肽（GLP-1）由于效果極佳，逐漸衍生為主流減肥產(chǎn)品。GLP-1屬于腸促胰素物質(zhì)，在生理?xiàng)l件下，其通過(guò)多種機(jī)制作用于多個(gè)器官，以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，抑制胃排空和消化道分泌，減少食物攝入，從而實(shí)現(xiàn)降糖和體重控制。目前已經(jīng)上市或者正在開(kāi)發(fā)中的GLP-1類有利拉魯肽、司美格魯肽和替爾泊肽等。

利拉魯肽是諾和諾德開(kāi)發(fā)的一種降血糖藥物，后轉(zhuǎn)型為減肥藥。它是天然GLP-1類似物，最先解決作為減肥藥半衰期短的問(wèn)題，97%氨基酸序列與人GLP-1同源，通過(guò)酰基化與白蛋白結(jié)合形成穩(wěn)定的七聚體，從皮下組織緩慢吸收。根據(jù)公司Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在堅(jiān)持使用56周后，約62%的肥胖患者體重下降5%，34%的患者體重下降幅度達(dá)到10%。

司美格魯肽是諾和諾德開(kāi)發(fā)的，基于利拉魯肽的長(zhǎng)效替代而面世。其半衰期延長(zhǎng)至一周，可長(zhǎng)效控制血糖及體重，同時(shí)在心血管、抗癌以及緩解阿爾茲海默癥等領(lǐng)域具有潛在多重獲益。

根據(jù)2021年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在堅(jiān)持使用68周之后，平均每位受試者體重下降了15.3公斤，相當(dāng)于體重的15.9%；其中，35.1%的受試者體重下降了20%，而86.4%的受試者體重下降了10%。此外，根據(jù)諾和諾德公布的臨床研究數(shù)據(jù)，司美格魯肽的減重效果在超過(guò)兩年的時(shí)間內(nèi)仍可維持，說(shuō)明該藥具有一定的長(zhǎng)期穩(wěn)定效果。

替爾泊肽將開(kāi)啟降糖減重藥物GLP-1和GIP雙靶點(diǎn)時(shí)代，其是一種由禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)的GLP-1R和GIPR雙重激動(dòng)劑，降糖效果要優(yōu)于司美格魯肽。研究表明，GLP-1和GIP、胰高血糖素等具有協(xié)同作用，因此GLP-1與其他靶點(diǎn)聯(lián)合成為減重藥物的一個(gè)重要的研發(fā)方向。

GLP-1多肽類藥物在近年來(lái)得到快速發(fā)展，目前已經(jīng)成為全球藥品市場(chǎng)一大熱點(diǎn)，其背后蘊(yùn)含著減肥領(lǐng)域巨大的增量市場(chǎng)。未來(lái)考慮到GLP-1多肽類藥物適應(yīng)癥持續(xù)拓展，終端銷售額不斷增加，整個(gè)板塊依舊有望獲得市場(chǎng)青睞。

全球GLP-1多肽類藥物研發(fā)的適應(yīng)癥是從二型糖尿病逐步拓展至肥胖病，未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)將逐步拓展至非酒精性脂肪肝等諸多領(lǐng)域。根據(jù)諾和諾德2022年財(cái)報(bào)，除糖尿病、肥胖適應(yīng)癥等以外，司美格魯肽在NASH、慢性腎臟病、阿爾茲海默癥等領(lǐng)域均有適應(yīng)癥布局，存在巨大產(chǎn)業(yè)空間。

在糖尿病領(lǐng)域，2021年患者人數(shù)達(dá)到1.41億人，預(yù)計(jì)未來(lái)將達(dá)到1.71億人。研究表面，GLP-1可有效降低血糖，不明顯增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，展現(xiàn)出良好的治療二型糖尿病的潛力，是目前最理想的降糖藥。數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，中國(guó)糖尿病藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)2025年達(dá)到1161億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到12.9%。

在肥胖病領(lǐng)域，GLP-1是同類治療藥物中減重療效最優(yōu)、安全性更高的藥物干預(yù)手段。數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，隨著更多減肥藥物上市以及人們健康意識(shí)提高，預(yù)計(jì)2025年減肥藥物市場(chǎng)規(guī)模將增長(zhǎng)至87億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到11.3%。

在NASH領(lǐng)域，GLP-1被認(rèn)為能降低肝臟脂肪變性、肝細(xì)胞損傷和葡萄糖輸出，在NASH中能減低肝細(xì)胞炎性反應(yīng)和纖維化?，F(xiàn)如今，全球多款GLP-1針對(duì)NASH進(jìn)行開(kāi)發(fā)，其中司美格魯肽進(jìn)度最快，已進(jìn)入三期臨床。數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)到2025年，治療NASH藥物的市場(chǎng)容量將超過(guò)100億美元，其中2016～2025年復(fù)合增長(zhǎng)率可達(dá)20.19%。

在阿爾茲海默癥領(lǐng)域，研究表明，GLP-1可以改善阿爾茲海默癥患者的認(rèn)知功能和行為障礙，并可以抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)細(xì)胞凋亡。預(yù)計(jì)2025年，全球阿爾茲海默癥藥物市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到315億美元，其中GLP-1類藥物市場(chǎng)規(guī)模將占據(jù)相當(dāng)大比例。

隨著GLP-1適應(yīng)癥持續(xù)拓展，終端銷售迅速放量帶動(dòng)上游多肽原料藥的需求增加，未來(lái)該產(chǎn)業(yè)空間巨大。

醫(yī)藥行業(yè)可以簡(jiǎn)單劃分為上游原料藥，中游化學(xué)制劑及生物制品，下游消費(fèi)醫(yī)療。受益于中游生物制藥公司諾和諾德和禮來(lái)的GLP-1多肽類藥物終端銷售額迅速增加，從而拉動(dòng)上游多肽原料藥需求增加。

除兩大跨國(guó)公司外，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)也在積極布局該靶點(diǎn)的藥物，但是，無(wú)論是仿制藥還是新藥，預(yù)計(jì)都要到2025年、2026年才能迎來(lái)集中上市，存在較大的不確定性，故當(dāng)前確定性較高的投資機(jī)會(huì)集中在上游多肽原料藥供應(yīng)鏈上。

短期來(lái)看，擁有減肥藥概念的公司將成為市場(chǎng)“寵兒”。在“新概念”爆發(fā)的初期階段，市場(chǎng)通常圍繞著題材進(jìn)行炒作，尋找擁有匹配相應(yīng)題材業(yè)務(wù)的公司進(jìn)行挖掘。在該階段，市場(chǎng)不會(huì)過(guò)分苛責(zé)公司基本面情況，而是在面向一個(gè)“井噴式爆發(fā)”的行業(yè)，市場(chǎng)認(rèn)為擁有相應(yīng)業(yè)務(wù)的上市公司能夠從中“分一杯羹”，該階段也可以俗稱為“價(jià)值投機(jī)”。

例如常山藥業(yè)，公司的艾本那肽與司美格魯肽同為GLP-1類藥品。艾本那肽是利用藥物親和力偶合物（DACTM）技術(shù)，將艾塞那肽進(jìn)行化學(xué)修飾后，與重組人血白蛋白結(jié)合形成的GLP-1長(zhǎng)效制劑。目前公司的艾本那肽三期臨床試驗(yàn)，受試者已經(jīng)全部出組。

數(shù)據(jù)來(lái)源：Wind資訊，PE為截止9月27日的動(dòng)態(tài)PE

中長(zhǎng)期來(lái)看，多肽原料藥的研發(fā)生產(chǎn)具有較高的壁壘，其在藥物研究方面，包括工藝研究、雜質(zhì)研究、結(jié)構(gòu)鑒定方面，都與小分子化學(xué)藥、生物藥的差異很大。面對(duì)現(xiàn)如今產(chǎn)能無(wú)法滿足高漲的市場(chǎng)需求，專門(mén)的多肽CDMO公司可以幫助多肽新藥更快上市，并且降低研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。此外，多肽藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)迅速，隨著多肽發(fā)現(xiàn)和修飾技術(shù)的不斷進(jìn)步，多肽藥物在代謝、腫瘤和心血管領(lǐng)域展現(xiàn)出潛力，多肽CDMO公司紛紛加大明年的產(chǎn)能。

例如翰宇藥業(yè)，公司是國(guó)內(nèi)多肽藥物CDMO龍頭企業(yè)，2023年上半年公司收入和扣非凈利潤(rùn)都出現(xiàn)一定程度下滑，但隨著原研藥專利到期臨近，公司多款多肽特色原料藥出口訂單將迎來(lái)高速增長(zhǎng)。近期，公司公告已拿到Mylan利拉魯肽三千萬(wàn)美元訂單，此外，公司司美格魯肽原料藥已申報(bào)美國(guó)DMF。目前公司計(jì)劃新增多肽原料藥產(chǎn)線，未來(lái)公司利拉魯肽和司美格魯肽總產(chǎn)能將達(dá)到496kg。

再例如藥明康德和凱萊英，作為全球創(chuàng)新藥CDMO龍頭企業(yè)，紛紛加大明年對(duì)于多肽原料藥的產(chǎn)能。由于全球宏觀經(jīng)濟(jì)不景氣，CDMO行業(yè)的投融資活動(dòng)減少，藥企對(duì)于新藥研發(fā)項(xiàng)目變得更為謹(jǐn)慎，導(dǎo)致創(chuàng)新藥公司業(yè)績(jī)面臨較大增長(zhǎng)壓力。

前者上半年?duì)I業(yè)收入為188.71億元，較上年同期僅增長(zhǎng)6.28%；凈利潤(rùn)同比增長(zhǎng)率也下降到20%以內(nèi)，僅為14.61%。后者上半年?duì)I業(yè)收入為46.22億元，較上年同期下降8.33%；凈利潤(rùn)為16.86億元，較上年同期下降3.09%。但身處于創(chuàng)新藥行業(yè)的“凜冬期”，它們紛紛加大對(duì)于多肽原料藥的產(chǎn)能，也是出于未來(lái)對(duì)多肽原料藥領(lǐng)域看好。隨著GLP-1多肽藥適應(yīng)癥持續(xù)拓展，多肽藥在多個(gè)領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛能，多肽CDMO有望成為下一個(gè)重磅CDMO分支。

（作者系廣東小禹私募基金管理有限公司總經(jīng)理。文章僅代表作者個(gè)人觀點(diǎn)，不代表本刊立場(chǎng)。文中個(gè)股僅做舉例，不做買入推薦。