姜楠美，張?jiān)?/p>

（延邊大學(xué)農(nóng)學(xué)院，吉林 延吉 133002）

1 人參皂苷Rg3 概述

人參（Panax ginseng C.A.Mey.）屬五加科多年生草本植物，也是一味藥食同源的中藥材，在亞洲一般被用作滋補(bǔ)劑。人參在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的治療潛力已被廣泛研究，人參皂苷是人參中的有效成分之一，是一種三萜皂苷類化合物，可影響機(jī)體多重代謝通路，也可抑制腫瘤微血管形成。研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷有廣泛的抗癌、抗衰老、提高免疫力等功效[1]，人參皂苷可以分成原人參二醇型、原人參三醇型和齊墩果酸型[2]，人參皂苷Rg3為原人參二醇型人參皂苷。近幾年，人參皂苷Rh1[3]、Rg1[4]、Rg3[5]、Rd[6]常被眾多學(xué)者研究，人參皂苷Rg3可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。人參化學(xué)成分中有皂苷類物質(zhì)，適當(dāng)食用人參可以有效的預(yù)防腫瘤生成[7]。人參皂苷Rg3可以有效的被人體吸收，從而發(fā)揮增強(qiáng)人體免疫力、抑制腫瘤生長(zhǎng)等作用[8]，對(duì)于人體健康有很大益處。人參皂苷Rg3的主要提取方法有水提取法、超聲波提取法、有機(jī)溶劑提取法、超臨界流體萃取法等[9,10]。人參皂苷Rg3分子式為C42H72O13（圖1）。人參皂苷Rg3還具有廣泛的藥理活性[11-13]，例如抗腫瘤、抗心血管疾病、抗衰老、抗炎、抗病毒、抗疲勞和抗抑郁等作用。另外，人參皂苷Rg3可以作用于腫瘤細(xì)胞周圍微血管，有效抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂前期ATP 的合成，阻斷營(yíng)養(yǎng)供給。也可作用于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)周期的G2 期[14]，能夠有效減緩腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速度，因此，人參皂苷Rg3具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲、抑制腫瘤微血管形成、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡等作用，進(jìn)而直擊癌細(xì)胞[15]。本文主要綜述了人參皂苷Rg3抑制腫瘤微血管形成的研究進(jìn)展，旨在為腫瘤患者提供治療方案及人參皂苷Rg3在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用提供一定的參考，以期在未來提高腫瘤患者的臨床療效。

圖1 人參皂苷Rg3 結(jié)構(gòu)式Fig.1 Ginsenoside Rg3 structure formula

2 腫瘤微血管形成概述

微血管形成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移較為重要的一步，因腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)離不開血液中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，微血管可以充當(dāng)一個(gè)通道角色，為腫瘤傳遞營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，可見微血管的形成無疑有利于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖。腫瘤微血管密度（MVD）是腫瘤微血管形成的標(biāo)志之一，代表著腫瘤微血管形成強(qiáng)度[16]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）則是一種特異性有絲分裂原，與腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移也有一定聯(lián)系，VEGF 信號(hào)是促微血管形成的重要調(diào)節(jié)因子之一，可以調(diào)節(jié)腫瘤微血管形成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。VEGF 對(duì)腫瘤微血管形成及通透性均有誘導(dǎo)效果[17]。腫瘤微血管形成是由與腫瘤相關(guān)的上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞釋放的正負(fù)調(diào)控分子介導(dǎo)的?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障[18]。在腫瘤生成的早期，VEGF 可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞生成組織因子和MMPs，形成凝血酶并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。腫瘤需要通過腫瘤微血管獲得充足的血液及氧氣，并將代謝產(chǎn)物排出[19]。腫瘤微血管形成的方式有很多，例如出芽式血管生成、套入式血管生成、募集內(nèi)皮基質(zhì)細(xì)胞的血管生成、血管生成擬態(tài)等[20]。腫瘤微血管生成首先要求開啟血管生成開關(guān)，隨后MMPs 表達(dá)，通過這一方式降解基底膜后，內(nèi)皮細(xì)胞在促血管因子的作用下移至相應(yīng)的部位后快速增殖，最后通過腫瘤基質(zhì)細(xì)胞的支持形成腫瘤微血管。在這一復(fù)雜過程中，腫瘤細(xì)胞和腫瘤基質(zhì)細(xì)胞發(fā)生相互作用，二者共同形成適合腫瘤微血管形成的微環(huán)境[21]。腫瘤微血管的形成過程非常復(fù)雜，其需要腫瘤細(xì)胞分泌腫瘤細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶等降解細(xì)胞外基質(zhì)，然后釋放促進(jìn)微血管生成因子，讓促血管因子的基數(shù)大于抑血管因子，從而促進(jìn)腫瘤微血管的形成。還能募集宿主細(xì)胞至腫瘤部位，通過這些細(xì)胞分泌的各種促微血管形成因子來幫助腫瘤微血管形成[22]。另外，腫瘤細(xì)胞募集腫瘤基質(zhì)細(xì)胞之后，就成為促微血管形成因子在內(nèi)的各種細(xì)胞因子的主要來源，腫瘤微血管在此基礎(chǔ)上形成[23]。腫瘤微血管形成也是一個(gè)多因素作用的結(jié)果，其與腫瘤的生長(zhǎng)相互促進(jìn)，如果能較好的抑制腫瘤微血管形成，減少腫瘤所需營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，那么在一定程度上可以更好的抑制腫瘤生長(zhǎng)。

3 人參皂苷Rg3 抑制腫瘤微血管形成

人參皂苷Rg3抑制腫瘤微血管形成可以應(yīng)用于眾多惡性腫瘤[24]，例如肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌和結(jié)腸癌等。人參皂苷Rg3與常規(guī)腫瘤治療的聯(lián)合療法被認(rèn)為更有效[25]，人參皂苷Rg3提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化學(xué)藥物的化學(xué)敏感性，逆轉(zhuǎn)多重耐藥性并降低毒性。人參皂苷Rg3抑制腫瘤微血管的形成，有效降低了營(yíng)養(yǎng)成分的傳遞，降低了癌細(xì)胞的存活率。因此在腫瘤生長(zhǎng)過程中，抑制腫瘤微血管形成是抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵一步。幾種促微血管形成因子、抗微血管形成因子和相關(guān)信號(hào)通路均有助于調(diào)節(jié)腫瘤微血管的形成。腫瘤微血管形成的關(guān)鍵是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR2）的信號(hào)傳導(dǎo)，VEGFR2 在與其主要配體VEGF相互作用時(shí)被激活[26]。因此，VEGF 或VEGFR2 的下游信號(hào)傳導(dǎo)包括PI3K/AKT，可能是抑制腫瘤微血管形成藥物開發(fā)的潛在關(guān)鍵點(diǎn)[27,28]。目前，臨床批準(zhǔn)的抗血管生成藥物是針對(duì)VEGF 的抗體[29]，限制腫瘤治療。因此，開發(fā)有效的低毒性治療方法可能具有更少的脫靶效應(yīng)，臨床副作用更少。人參皂苷Rg3可以抑制腫瘤微血管形成，對(duì)腫瘤及其細(xì)胞的生長(zhǎng)起到干預(yù)作用，這些結(jié)果使人參皂苷Rg3成為一種很有潛力的腫瘤預(yù)防和治療候選物[30]。

3.1 肺癌

人參皂苷Rg3抑制腫瘤微血管形成防治方法已被用于肺癌。陶濤等[31]通過動(dòng)物試驗(yàn)證明了人參皂苷Rg3對(duì)于晚期或淋巴轉(zhuǎn)移肺癌具有治療作用。王柯等[32]通過建立Lewis 肺癌小鼠移植瘤模型，評(píng)估人參皂苷Rg3聯(lián)合GP 的抗腫瘤作用，其抑瘤作用可能與干預(yù)Nrf2 信號(hào)通路和CD62P 的表達(dá)相關(guān)，也證實(shí)了人參皂苷Rg3可增強(qiáng)GP 對(duì)Lewis 肺癌小鼠腫瘤生長(zhǎng)及腫瘤新生血管形成的抑制作用。Che 等[33]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3可延長(zhǎng)裸鼠存活期，由于腫瘤組織生長(zhǎng)致密且內(nèi)壓高，肺癌藥物不易輸入，抑制腫瘤微血管的形成有利于藥物的輸入，對(duì)肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)具有很好的抑制作用，表明人參皂苷Rg3對(duì)肺癌治療效果顯著。Jung 等[34]歸納總結(jié)了人參皂苷抗肺癌分子信號(hào)機(jī)制，我們可以進(jìn)一步了解人參皂苷Rg3通過抑制腫瘤微血管形成所發(fā)揮的抗肺癌作用。

3.2 肝癌

治療早期肝癌的首選辦法是手術(shù)切除，但手術(shù)切除不適用于較大的腫瘤，且不適用于晚期肝癌。當(dāng)腫瘤微血管不受控制形成時(shí)，肝癌細(xì)胞會(huì)迅速生長(zhǎng)。因此，抑制腫瘤微血管形成被認(rèn)為是抑制肝癌增殖和遷移的有效手段[35]。王愛紅等[36]通過建立小鼠肝癌模型，根據(jù)處理方式不同進(jìn)行分組，記錄各組小鼠瘤重并計(jì)算抑瘤率，記錄腫瘤微血管密度，并使用蛋白質(zhì)印跡法（Western blot）檢測(cè)瘤基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子蛋白表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)各治療組小鼠腫瘤組織中MMP2、MMP9、VEGF蛋白表達(dá)量較模型組均下降，得出人參皂苷Rg3可有效抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)增殖結(jié)論，其機(jī)制可能是抑制腫瘤微血管形成。方煊等[37]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3通過抑制腫瘤微血管形成及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫對(duì)小鼠肝癌發(fā)揮抑制作用。唐琳琳等[38]表述了人參皂苷Rg3的抗肝癌作用，可以通過抑制腫瘤微血管形成機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。鄭淇予[39]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3抑制肝癌細(xì)胞增殖，為進(jìn)一步開展人參皂苷Rg3抑制腫瘤微血管形成的臨床前研究，提供了理論支持?？傊?，人參皂苷Rg3抑制腫瘤微血管形成對(duì)肝癌的發(fā)生及發(fā)展具有很好的抑制作用。

3.3 胃癌

由胃癌細(xì)胞產(chǎn)生的促微血管形成因子，引起許多新生微血管形成，并參與腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。因此，腫瘤微血管的形成可作為胃癌的預(yù)后因素。丁健[40]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg3在一定程度上抑制腫瘤微血管生成，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。Heeok 等[41]對(duì)人參皂Rg3抑制腫瘤周圍微血管形成，從而抑制胃癌的生長(zhǎng)增殖進(jìn)行了表述。Yang 等[42]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3可通過調(diào)節(jié)AKT等信號(hào)通路發(fā)揮抑制胃癌細(xì)胞增殖的作用。李燁婷等[43]以胃癌SGC7901 細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)，通過Western blot 等方法檢測(cè)相關(guān)物質(zhì)表達(dá)，證明了人參皂苷Rg3通過抑制Wnt/β聯(lián)蛋白通路阻止胃癌SGC7901 細(xì)胞血管生成擬態(tài)形成。Hong 等[44]研究了MVD 與胃癌臨床病理特征的相關(guān)性，表明在惡性腫瘤中，腫瘤微血管形成與腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移息息相關(guān)。從眾多研究結(jié)果來看，人參皂苷Rg3可對(duì)胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲及遷移起到良好的抑制作用。從作用機(jī)制分析，人參皂苷Rg3可以通過抑制腫瘤微血管形成來抑制腫瘤生長(zhǎng)。

3.4 乳腺癌

人參皂苷Rg3可以通過抑制腫瘤微血管形成抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，發(fā)揮抗乳腺癌作用。王杰等[45]通過動(dòng)物試驗(yàn)研究明，人參皂苷Rg3可抑制乳腺癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能與抑制MMP2、MMP9 和VEGF的表達(dá)及腫瘤微血管的生成有關(guān)。李紅濤等[46]建立乳腺癌大鼠模型并進(jìn)行分組，通過計(jì)算抑瘤率、記錄MVD、檢測(cè)VEGF 和MMP9 蛋白表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖具有抑制作用，抑制腫瘤微血管的形成。黎國(guó)棟等[47]以MCF-7 對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)和體外管道形成抑制試驗(yàn)，使用蛋白免疫印跡法檢測(cè)人參皂苷Rg3對(duì)VEGF-A 和MMP9蛋白表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3可以有效抑制MCF-7 細(xì)胞體外血管形成擬態(tài)的能力。更有試驗(yàn)研究表明，人參皂苷Rg3從不同方面發(fā)揮抗乳腺癌作用，抑制微血管的形成就是其中一種有效途徑[48-50]。Zhang等[51]在試驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg3通過抑制微血管的形成對(duì)乳腺癌生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用。

3.5 結(jié)腸癌

人參皂苷Rg3治療結(jié)腸癌也具有顯著療效。胡倩華等[52]總結(jié)并分析了人參皂苷Rg3治療結(jié)腸癌作用，如抑制結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、遷移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡及通過抑制腫瘤微血管形成改善腫瘤微環(huán)境。朱鳴等[53]開展臨床研究發(fā)現(xiàn)，化療聯(lián)合人參皂苷Rg3治療結(jié)腸癌，是通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平發(fā)揮作用，說明人參皂苷Rg3作為抗癌輔助藥的顯著功效。簡(jiǎn)捷等[54]研究也說明了人參皂苷Rg3顯著的抗結(jié)腸癌功效，為其通過抑制腫瘤微血管發(fā)揮作用奠定理論基礎(chǔ)。唐雨辰[55]總結(jié)了人參皂苷Rg3還可以通過抑制微血管生成和促進(jìn)抗腫瘤免疫力的途徑重新塑造腫瘤微環(huán)境，發(fā)揮抑制結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。

4 前景與展望

在腫瘤的治療方案中手術(shù)治療、化療和放療最為常見，但手術(shù)治療需要切開皮膚和組織，可能會(huì)導(dǎo)致出血、感染等并發(fā)癥，而且并不會(huì)遏制某些腫瘤的轉(zhuǎn)移?；熀头暖煂?duì)人體正常細(xì)胞具備較大殺傷力。由于手術(shù)切除治療、化療和放療對(duì)患者的遠(yuǎn)期生存效果一般，找到防治惡性腫瘤新藥物尤為重要。人參皂苷通過多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用，其中，人參皂苷Rg3在體內(nèi)外對(duì)不同類型的腫瘤均表現(xiàn)出顯著的抗癌活性，人參皂苷Rg3抑制腫瘤機(jī)制主要包括抑制細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和微血管形成。因?yàn)槟[瘤的生長(zhǎng)增殖需要營(yíng)養(yǎng)的供給，所以人參皂苷Rg3通過抑制腫瘤微血管形成抗腫瘤應(yīng)該被人們重視。人參皂苷Rg3無毒且耐受性良好，如能較好的應(yīng)用在腫瘤領(lǐng)域，在未來將有望降低我國(guó)腫瘤發(fā)生率。

下一步應(yīng)對(duì)人參皂苷Rg3的作用機(jī)制進(jìn)行探索。例如，人參皂苷Rg3在人骨肉瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)強(qiáng)烈的遺傳毒性和DNA 損傷。這些遺傳毒性作用是否與細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡有直接相關(guān)。需要進(jìn)一步研究確定協(xié)調(diào)不同信號(hào)通路的機(jī)制，來實(shí)現(xiàn)人參皂苷和常規(guī)腫瘤治療的協(xié)同抗腫瘤活性機(jī)制，以便充分了解人參皂苷Rg3在治療中的機(jī)制。對(duì)部分抗腫瘤藥物水溶性差及口服生物利用度低提出了新的解決方法，例如，制備了載有人參皂苷Rg3的磁性人血清白蛋白納米球[20(S)-Rg3/HSAMNP]。開發(fā)出具有改進(jìn)功效、藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度特征的新型人參皂苷Rg3類似物，有效抑制腫瘤微血管形成，發(fā)揮更好的抗癌作用。目前，關(guān)于人參皂苷Rg3抑制腫瘤微血管形成的具體機(jī)制，尚需進(jìn)一步研究。相關(guān)研究表明，單獨(dú)使用人參皂苷Rg3或?qū)⑷藚⒃碥誖g3與其他藥物結(jié)合使用都可以抑制腫瘤微血管形成，達(dá)到良好的抑瘤效果。在后續(xù)研究中可以把人參皂苷Rg3開發(fā)成強(qiáng)有效的單體抗癌藥物，也可以著重研究人參皂苷Rg3與其他抗癌藥物的聯(lián)合使用效果研發(fā)組合藥物，并應(yīng)用于惡性腫瘤治療領(lǐng)域，將會(huì)有較好的發(fā)展前景。目前很多人參皂苷Rg3新藥已在國(guó)內(nèi)上市，而且含有人參皂苷Rg3的中藥復(fù)方也已經(jīng)應(yīng)用于腫瘤的臨床輔助治療。

總之，人參皂苷Rg3在未來作為抗癌藥和腫瘤治療的有效輔助劑具有巨大潛力。以后還應(yīng)更廣泛的挖掘人參皂苷Rg3的藥用價(jià)值，使人參皂苷Rg3更廣泛地存在于我們的生活中，極大的發(fā)揮預(yù)防腫瘤、治療腫瘤作用，從而造福人類。