吳君琳,董明新,黃國(guó)寧,陳麗麗,顧航燁,沈勇剛

(廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,廣州 510080)

藥物治療是常見(jiàn)的醫(yī)療干預(yù)措施,“一刀切”的用藥手段在過(guò)去幾十年里一直面臨著患者反應(yīng)不一的挑戰(zhàn)[1]。種族、性別、年齡、環(huán)境等多種因素均會(huì)影響藥物效果,而基因多態(tài)性是患者對(duì)藥物反應(yīng)不一的主要原因[2]?；蚨鄳B(tài)性可通過(guò)影響藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體及藥物結(jié)合蛋白等從而改變藥物的藥動(dòng)學(xué)(pharmacokinetic,PK),最終導(dǎo)致療效和毒性的個(gè)體差異。了解不同基因型導(dǎo)致的PK變化有利于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)施,可為臨床給藥做出科學(xué)的指導(dǎo)。國(guó)內(nèi)外學(xué)者在這方面進(jìn)行大量的研究,但相關(guān)文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)統(tǒng)計(jì)尚未見(jiàn)報(bào)道。為了更深入地了解該研究領(lǐng)域的發(fā)展情況,有必要對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

文獻(xiàn)可視化分析現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于分析各個(gè)領(lǐng)域的知識(shí)結(jié)構(gòu)和新興趨勢(shì)[3],VOSviewer和CiteSpace專門為文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)和數(shù)據(jù)可視化而設(shè)計(jì),為了解某一領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀及趨勢(shì)提供了強(qiáng)有力的幫助。Web of Science Core Collection(WoSCC)是全球權(quán)威的引文數(shù)據(jù)庫(kù),其收錄的文獻(xiàn)質(zhì)量高且包含軟件分析的全部字段,最適用于文獻(xiàn)可視化分析。在本研究中,將WoSCC作為數(shù)據(jù)源,用VOSviewer和CiteSpace軟件對(duì)“基因多態(tài)性對(duì)PK的影響”這一研究領(lǐng)域的相關(guān)論文進(jìn)行分析。從多個(gè)方面進(jìn)行總結(jié)和概括,為研究者提供一個(gè)快速了解該領(lǐng)域研究現(xiàn)狀及熱點(diǎn)的途徑。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1數(shù)據(jù)來(lái)源 以“(TS=("Gene* Polymorphism*")) AND TS=("pharmacokinetic*")”為檢索式在WoSCC中進(jìn)行主題檢索,檢索日期為2022年4月26日。將檢索結(jié)果限制為:文獻(xiàn)類型(論文或綜述論文)、語(yǔ)言(英語(yǔ))、年份(截至2021年);將它們以全部記錄和參考文獻(xiàn)的形式導(dǎo)出,以純文本文件的形式保存。去重后最終得到3 510篇文獻(xiàn)。

1.2數(shù)據(jù)分析方法 使用VOSviewer1.8.18對(duì)國(guó)家/地區(qū)、機(jī)構(gòu)、作者以及共被引作者進(jìn)行分析;使用CiteSpace 5.8.R3對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行分析,并且做出期刊的雙圖疊加。

2 結(jié)果

2.1發(fā)文量 各時(shí)期該領(lǐng)域的年發(fā)文量見(jiàn)圖1。

圖1 1989—2021年發(fā)文量

2.2國(guó)家/地區(qū)、機(jī)構(gòu) 通過(guò)VOSviewer構(gòu)建國(guó)家/地區(qū)合作網(wǎng)絡(luò)和發(fā)文平均年的國(guó)家時(shí)間視圖(圖2A),其節(jié)點(diǎn)大小和發(fā)文量成正比,顏色深淺和發(fā)文平均年成反比。發(fā)文量前10的國(guó)家/地區(qū)見(jiàn)圖2B。圖2C為國(guó)家/地區(qū)合作的世界分布,節(jié)點(diǎn)顏色和國(guó)家合作總強(qiáng)度相關(guān),節(jié)點(diǎn)間的連線代表國(guó)家之間的合作并且其顏色與合作強(qiáng)度成正比。在合作方面美國(guó)位列第一,其與中國(guó)、日本、荷蘭的合作最為突出。

A.國(guó)家/地區(qū)時(shí)間視圖;B.發(fā)文量前10的國(guó)家/地區(qū);C.國(guó)家/地區(qū)合作的世界分布;D.機(jī)構(gòu)密度圖。

機(jī)構(gòu)生產(chǎn)力見(jiàn)圖2D,越接近紅色代表生產(chǎn)力越高。我國(guó)共有4所機(jī)構(gòu)躋身世界前11(表1),其中中南大學(xué)以68篇文章的優(yōu)勢(shì)排名第一。

表1 發(fā)文量世界排名前列的11家機(jī)構(gòu)

2.3作者、共被引作者 共有16 730位作者為該領(lǐng)域的研究做出貢獻(xiàn),YUICHI SUGIYAMA發(fā)文量高達(dá)38篇(表2)。從作者合作網(wǎng)絡(luò)(圖3A)可以看出研究者形成多個(gè)小團(tuán)體,但團(tuán)體之間合作稍弱。共被引作者中JULIA KIRCHHEINER排名第一,被引頻次>600(圖3B、表3),說(shuō)明其在這一領(lǐng)域有較高的學(xué)術(shù)聲譽(yù)。

表2 發(fā)文量排名前列的10位作者

表3 被引頻次排名前列的10位作者

A.作者合作網(wǎng)絡(luò);B.共被引作者網(wǎng)絡(luò)。

2.4期刊的雙圖疊加 期刊的雙圖疊加可直觀地展示各種出版物組合的引文,明確不同研究領(lǐng)域中施引期刊和被引期刊之間的合作關(guān)系,反映期刊層面學(xué)科的流動(dòng)性(圖4)。引用頻率最大的路徑顯示:發(fā)表在分子生物學(xué)、遺傳學(xué)期刊上的文章經(jīng)常被分子生物學(xué)、免疫學(xué)期刊上的文章引用。

圖4 期刊的雙圖疊加

2.5關(guān)鍵詞 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖如圖5A所示。利用對(duì)數(shù)似然率(log-likelihood ratio,LLR)對(duì)得到的關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行聚類,選取前10個(gè)聚類進(jìn)行展示(圖5B),分別是#0 cytochrome P450(細(xì)胞色素P450) 、#1 population pharmacokinetics(群體藥動(dòng)學(xué))、#2 tacrolimus(他克莫司)、#3 single nucleotide polymorphism(單核苷酸多態(tài)性)、#4 breast cancer(乳腺癌)、#5 gene polymorphism(基因多態(tài)性)、#6 kidney transplantation (腎移植)、#7 metabolism (代謝)、#8 drug interaction(藥物相互作用)以及#9 genetic polymorphism(遺傳多態(tài)性)。突現(xiàn)關(guān)鍵詞是定位某個(gè)領(lǐng)域研究熱點(diǎn)的有力工具[3],采用“突發(fā)性探測(cè)”得到突現(xiàn)強(qiáng)度排名前50的關(guān)鍵詞,從中選擇突現(xiàn)時(shí)間持續(xù)至2021年的12個(gè)關(guān)鍵詞見(jiàn)圖5C。

A.關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖;B.關(guān)鍵詞聚類圖;C.關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖。

3 討論

3.1研究現(xiàn)狀 發(fā)文量除個(gè)別年份略有下降外,總體呈上升趨勢(shì)。尤其是2002—2013年處于快速增長(zhǎng)期,近幾年增長(zhǎng)趨于平穩(wěn)。中國(guó)發(fā)文量?jī)H次于美國(guó),但從國(guó)家/地區(qū)時(shí)間視圖中可以看出其研究起步較晚,從側(cè)面反映中國(guó)在該領(lǐng)域研究成果的快速增加。我國(guó)中南大學(xué)張偉教授和周宏灝院士發(fā)文量位列前10位。其中,周宏灝院士是我國(guó)遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)學(xué)科的奠基人,他闡明多種藥物代謝酶在我國(guó)多個(gè)民族中的遺傳多態(tài)性,并且發(fā)現(xiàn)和克隆了CYP2C19*5等位基因。共被引作者網(wǎng)絡(luò)中(圖3B)JULIA KIR-CHHEINER被引頻次最高,其對(duì)CYP2C9的研究較為深入,且與中南大學(xué)合作緊密,是中南大學(xué)的客座教授。期刊的雙圖疊加(圖4)顯示被引期刊主要集中在分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、健康、護(hù)理及醫(yī)學(xué),說(shuō)明這5個(gè)學(xué)科在該領(lǐng)域的研究中占有重要地位。

3.2關(guān)鍵詞分析 關(guān)鍵詞聚類是研究方向的高層次概括,由此可見(jiàn)細(xì)胞色素P450(CYP)、群體藥動(dòng)學(xué)(pop-PK)和他克莫司(tacrolimus,TAC)是該領(lǐng)域的三大研究方向。CYP參與90%以上的酶促反應(yīng)[4],與其相關(guān)的基因是較早就開(kāi)始研究的主題。尤其是CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6等已被研究得較為透徹, 目前已有多份指南可供臨床給藥作為參考。在這些對(duì)藥物影響較大的基因已被深入研究的情況下,將其納入pop-PK建模也許是未來(lái)對(duì)CYP繼續(xù)挖掘的重點(diǎn)。pop-PK可以定量解析群體中變異大小,包括生理、病理、遺傳等方面的差異所導(dǎo)致的變異[5]。將其與貝葉斯法相結(jié)合,可為患者提供量身定制的給藥方案[6]。相比于單用基因型指導(dǎo)給藥,包含基因型的pop-PK模型由于納入多種非遺傳因素可實(shí)現(xiàn)更高程度的精準(zhǔn)用藥。將基因型與數(shù)學(xué)模型相結(jié)合是該領(lǐng)域的一大進(jìn)步,模型引導(dǎo)的精準(zhǔn)用藥也是目前個(gè)體化治療探索的重點(diǎn)之一。目前對(duì)pop-PK的探索仍在火熱進(jìn)行中,其有望成為該領(lǐng)域的第一大研究方向。TAC作為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑,廣泛用于預(yù)防實(shí)體器官移植后的急性排斥反應(yīng)[7-8]。TAC口服平均生物利用度為25%,范圍為5%～93%[9]。CYP3A4、CYP3A5和ABCB1的多態(tài)性是造成TAC個(gè)體間PK差異的主要原因,尤其是CYP3A5[10]。已有多個(gè)在不同移植群體中描述CYP3A5*3的他克莫司pop-PK模型被建立,結(jié)果顯示在模型中引入CYP3A5*3平均可以解釋30%的清除總變異[10]。關(guān)于基因多態(tài)性對(duì)TAC藥動(dòng)學(xué)的影響已研究得較為全面。

3.3研究熱點(diǎn) 根據(jù)突現(xiàn)關(guān)鍵詞將研究熱點(diǎn)總結(jié)為3個(gè)方面:ABCB1和ABCG2、丙戊酸、Meta分析。

3.3.1ABCB1和ABCG2 由ABCB1編碼的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCB1也被稱為P-糖蛋白或多藥耐藥蛋白,是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。ABCG2由ABCG2編碼,因其在乳腺癌多柔比星耐藥中起重要作用被命名為乳腺癌耐藥蛋白。在ABC超家族中ABCB1和ABCG2是研究最為廣泛的三者之二,由于它們廣泛存在于吸收、分布、代謝和排泄的主要器官中,因此對(duì)藥物的PK產(chǎn)生較大的影響。尤其是作為外排轉(zhuǎn)運(yùn)體利用ATP的能量在藥物達(dá)到有效的細(xì)胞濃度之前將藥物泵出腫瘤細(xì)胞[11],導(dǎo)致化療效果不佳,甚至使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥性。目前較為確定的是:ABCB1的變異型可影響氯吡格雷的生物利用度,進(jìn)而影響其活性代謝物的暴露和血小板聚集[12];ABCG2 421C>A可改變?nèi)鹗娣ニ13]及一些酪氨酸激酶抑制劑[14-15]的PK參數(shù),包含ABCG2的pop-PK模型也表明ABCG2 421C> A基因型是舒尼替尼口服清除的預(yù)測(cè)協(xié)變量[16]。盡管相關(guān)的研究已大量開(kāi)展,但得到的結(jié)果大多存在矛盾,不能重復(fù)證實(shí)[17]。BRUCKMUELLER等[18]對(duì)各項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行總結(jié)和分析,認(rèn)為ABCB1、ABCG2多態(tài)性對(duì)藥物生物利用度影響的數(shù)據(jù)不夠可靠,不適合用于個(gè)體化用藥的指導(dǎo)。目前最大的爭(zhēng)議在于大多相關(guān)研究的結(jié)果不一致,不同種族間等位基因頻率的差異可能是導(dǎo)致結(jié)果相悖的原因之一。ABCB1和ABCG2是否能用于臨床作為給藥的參考還需要更多的探索。

3.3.2丙戊酸 丙戊酸作為治療癲癇發(fā)作、雙相情感障礙的一線藥物,PK個(gè)體差異較大,成年人的平均劑量相差10倍[19]。丙戊酸主要通過(guò)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronos-yltransferase,UGT)、線粒體和CYP代謝[20],因此UGT和CYP多態(tài)性可在一定程度上影響人體內(nèi)VPA的PK。WANG等[21]探索CYP2C19對(duì)296例漢族精神分裂癥住院患者血清丙戊酸平的影響,結(jié)果顯示CYP2C19多態(tài)性顯著影響中國(guó)漢族人群丙戊酸的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。除此之外,CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、UGT1A6、UGT2B7、UGT1A3多態(tài)性也被認(rèn)為是其PK的影響因素[22]。丙戊酸的代謝較為復(fù)雜,其PK過(guò)程很大程度受生理、病理的影響,因此有學(xué)者認(rèn)為將基因多態(tài)性納入VPA的pop-PK模型產(chǎn)生的益處有限[23]。丙戊酸在臨床治療中的地位以及自身特點(diǎn)促使其成為該領(lǐng)域近幾年的研究熱點(diǎn)之一。

3.3.3Meta分析 Meta分析在證據(jù)層次中位于最高水平,醫(yī)學(xué)研究的Meta分析被認(rèn)為是決定性的證據(jù)。在該領(lǐng)域的臨床研究中,由于受到樣本量、受試者的種族差異、研究設(shè)計(jì)的不同等因素的影響,常常會(huì)出現(xiàn)結(jié)果上的偏差。通過(guò)Meta分析對(duì)各個(gè)結(jié)果進(jìn)行匯總,可得出最佳證據(jù)。如SONG等[24]通過(guò)Meta分析得出ABCG2 421C>A的人群瑞舒伐他汀血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC0-∞)更大,峰濃度(Cmax)更高,這在紛繁復(fù)雜的研究結(jié)果中歸納出較為科學(xué)的結(jié)論,為臨床應(yīng)用提供更直觀、科學(xué)的參考。

本研究利用VOSviewer和CiteSpace軟件分析基因多態(tài)性對(duì)PK影響的相關(guān)文獻(xiàn),從多個(gè)維度闡述目前的研究現(xiàn)狀以及研究熱點(diǎn)。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷推進(jìn),該領(lǐng)域的研究必然會(huì)更加深入;多學(xué)科合作的趨勢(shì)也將促進(jìn)該領(lǐng)域的發(fā)展。pop-PK作為研究方向的主流之一,為個(gè)體化用藥做出了更為科學(xué)的指導(dǎo),是該領(lǐng)域發(fā)展的一大趨勢(shì)。雖然有關(guān)ABCB1和ABCG2的研究目前還未有明確的結(jié)果,但其仍具有繼續(xù)挖掘的價(jià)值,特別是對(duì)于抗癌藥物的影響。筆者認(rèn)為ABCB1和ABCG2作為現(xiàn)在的研究熱點(diǎn)在未來(lái)幾年依舊會(huì)持續(xù)受到各個(gè)學(xué)者的關(guān)注,對(duì)其進(jìn)一步地挖掘也許會(huì)帶來(lái)令人驚喜的結(jié)果。以上信息可以為正在尋找基因多態(tài)性對(duì)PK影響的研究方向的研究人員提供參考。