呂子彥,黃雪飛,任琳,陳岷

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部,成都 610072;2.四川省綿陽(yáng)市中心醫(yī)院藥劑科,綿陽(yáng) 621000)

1 病例介紹

1.1患者情況 患者,男,38歲。2018年8月患者體檢發(fā)現(xiàn)右肺下葉背段結(jié)節(jié),于2018年9月18日到四川省人民醫(yī)院胸外科行右肺下葉切除術(shù)、淋巴結(jié)清掃術(shù)、胸膜活檢術(shù)和肺活檢術(shù),術(shù)后病理結(jié)果示“右肺下葉結(jié)節(jié)”黏液腺癌。腫瘤最大徑約2.5 cm,并侵及臟層胸膜。術(shù)后病理分期pT2aN0M1a Ⅳ期。既往史:既往體健,否認(rèn)高血壓病、糖尿病及心、腦、肺、腎、肝等重要器官疾病史,否認(rèn)傳染病史和外傷史,否認(rèn)食物和藥物過(guò)敏史,否認(rèn)家族腫瘤史。

1.2用藥情況 患者于2018年11月2日—2019年3月9日行5周期輔助化療,方案:注射用順鉑110 mg,靜脈滴注(第1天);注射用培美曲塞二鈉800 mg,靜脈滴注(第1天)。后因腫瘤標(biāo)記物升高,于2020年8月5日、2020年9月5日、2020年12月2日行3周期化療聯(lián)合免疫和抗血管增生治療,具體藥物為:注射用順鉑110 mg,靜脈滴注(第1天);注射用卡瑞利珠單抗200 mg(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司,批號(hào):201908002A,規(guī)格:每瓶200 mg),靜脈滴注(第1天);貝伐珠單抗注射液400 mg,靜脈滴注(第1天);注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)300 mg,靜脈滴注(第2天)。

1.3不良反應(yīng)描述 患者于2020年12月8日在家中昏迷,呼吸有爛蘋(píng)果氣味,遂入院。實(shí)驗(yàn)室檢查:隨機(jī)血糖23 mmol·L-1,糖化血紅蛋白7.1%,二氧化碳7 mmol·L-1,血?dú)夥治?pH值7.287,尿酮體(++)。入院診斷:糖尿病酮癥酸中毒。經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)出院。考慮為免疫治療引起的內(nèi)分泌不良反應(yīng),2021年1月28日第4周期治療取消使用卡瑞利珠單抗。

患者定期復(fù)查腫瘤標(biāo)記物,于2021年12月1日發(fā)現(xiàn)癌胚抗原、糖類(lèi)抗原19-9進(jìn)行性升高,影像學(xué)檢查結(jié)果評(píng)價(jià)為進(jìn)展(progressive disease,PD)。為進(jìn)一步治療入院,于2022年1月13日行貝伐珠單抗注射液800 mg,靜脈滴注(第1天);多西他賽注射液120 mg,靜脈滴注(第1天);信迪利單抗注射液200 mg[信達(dá)生物制藥(蘇州)有限公司,批號(hào):DP2011009]靜脈滴注(第1天)。治療期間予以門(mén)冬胰島素注射液皮下注射(三餐前6～7 U),德谷胰島素注射液皮下注射(睡前10～12 U)控制血糖,住院期間隨機(jī)血糖7.28 mmol·L-1,糖化血紅蛋白6.35%?；颊咭话銧顩r尚可,未訴特殊不適,治療結(jié)束后順利出院,患者于2022年2月17日、2022年3月21日行第2和第3周期同方案化療,聯(lián)合抗血管增生和免疫治療,通過(guò)胰島素調(diào)控血糖,患者血糖水平在治療前后整體平穩(wěn),未再發(fā)生高血糖,復(fù)查療效評(píng)估為穩(wěn)定(stable disease,SD)。

2 討論

2.1卡瑞利珠單抗致免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)相關(guān)糖尿病分析

2.1.1關(guān)聯(lián)性分析 患者中年男性,肺腺癌,于2020年8月5日行化療聯(lián)合免疫和抗血管增生治療,2020年12月8日因糖尿病酮癥酸中毒昏迷入院。患者既往無(wú)糖尿病史,考慮為藥源性糖尿病,根據(jù)諾氏不良反應(yīng)量表對(duì)懷疑藥物進(jìn)行評(píng)估,注射用卡瑞利珠單抗得分為8分,結(jié)論為很可能,注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)評(píng)分為0分,注射用順鉑評(píng)分為0分,貝伐珠單抗注射液評(píng)分為0分,評(píng)估結(jié)果均為可能無(wú)關(guān),注射用卡瑞利珠單抗與本次不良反應(yīng)有合理時(shí)間關(guān)系,且符合該藥已知的不良反應(yīng),故該患者考慮為卡瑞利珠單抗引起的內(nèi)分泌毒性,入院時(shí)隨機(jī)血糖為23 mmol·L-1,根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)《CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性管理指南》[1],該患者不良反應(yīng)分級(jí)為3級(jí)。

2.1.2文獻(xiàn)報(bào)道情況 卡瑞利珠單抗和信迪利單抗均為程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)抑制劑,即ICIs。近年作為肺癌、胃癌、淋巴瘤等一線用藥廣泛應(yīng)用,其不良反應(yīng)的報(bào)道也日漸增多。ICIs引起的不良反應(yīng)主要與患者自身免疫有關(guān),包括免疫相關(guān)性肺炎、結(jié)腸炎、肝炎、垂體炎等[2]。一項(xiàng)納入73例使用卡瑞利珠單抗患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn),卡瑞利珠單抗內(nèi)分泌毒性發(fā)生率最高(占所有不良反應(yīng)總數(shù)的35.62%,包括甲狀腺功能異常和高血糖),其次為皮膚黏膜毒性(16.44%)、肝臟毒性(12.33%)等。其中3級(jí)不良反應(yīng)占12.3%,4級(jí)占1.3%,不良反應(yīng)程度總體較低[3]。一項(xiàng)納入71例ICIs相關(guān)糖尿病的薈萃分析結(jié)果表明,最容易發(fā)生免疫相關(guān)糖尿病的癌種是黑色素瘤(占比53.5%),發(fā)病中位時(shí)間為免疫治療后第49天,并且所有的病例都伴有胰島素缺乏,需要終身性的外源胰島素補(bǔ)充治療[4]。

2.1.4治療措施 《免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)專(zhuān)家共識(shí)》[8]和《CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性管理指南》[1]指出,發(fā)生3級(jí)以上免疫相關(guān)糖尿病時(shí)應(yīng)及時(shí)啟用胰島素并對(duì)癥支持治療,同時(shí)暫停使用ICIs?？紤]到患者身體狀態(tài),停用了卡瑞利珠單抗并持續(xù)使用胰島素控制血糖。2021年12月檢查發(fā)現(xiàn)患者腫瘤標(biāo)記物進(jìn)行性升高,腫瘤進(jìn)展,患者血糖控制尚可,2022年1月13日選擇信迪利單抗重啟免疫治療,參考《中國(guó)住院患者血糖管理專(zhuān)家共識(shí)》[9],治療期間使用胰島素個(gè)體化控制血糖,治療過(guò)程順利。

2.2免疫再挑戰(zhàn)分析 由于胰島β細(xì)胞的破壞,ICIs相關(guān)糖尿病通常是永久性的。對(duì)于是否重啟免疫治療,基于目前的研究認(rèn)為,免疫再挑戰(zhàn)后不良反應(yīng)復(fù)發(fā)率普遍較高,但多數(shù)輕微并可通過(guò)對(duì)癥治療得到控制[10], 1/4～1/3的再挑戰(zhàn)患者會(huì)出現(xiàn)同樣的不良反應(yīng),僅4.4%患者會(huì)出現(xiàn)新的不良反應(yīng),使用相同的ICIs再挑戰(zhàn)治療后,導(dǎo)致中斷治療的同一不良反應(yīng)復(fù)發(fā)率為28.8%[11]。一項(xiàng)納入17例非小細(xì)胞肺癌的回顧性研究中,1例患者換用ICIs再挑戰(zhàn)后部分緩解,9例疾病穩(wěn)定,結(jié)論是部分人群免疫再挑戰(zhàn)可能帶來(lái)獲益,且選擇不同的ICIs可能增加再挑戰(zhàn)的有效率[12]。一項(xiàng)大型真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn),免疫治療再挑戰(zhàn)前接受過(guò)化療,相對(duì)沒(méi)接受過(guò)化療組總生存期顯著延長(zhǎng)[13]。在一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌免疫治療再挑戰(zhàn)研究中,安全性方面,再挑戰(zhàn)的不良反應(yīng)基本溫和并可控,但也有死亡病例發(fā)生;有效性方面,首次治療無(wú)應(yīng)答者(未到達(dá)部分或完全緩解的患者),重啟免疫治療其總生存時(shí)間(overall survival,OS)、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progress free survival,PFS)較停止治療組更有優(yōu)勢(shì)。初始免疫治療起效者,重啟免疫治療可能獲益較低,而初始無(wú)應(yīng)答的患者重啟免疫治療則可能會(huì)帶來(lái)臨床獲益[10]。

信迪利單抗在二期臨床研究(ORIENT-1)中顯示出與傳統(tǒng)PD-1抑制劑類(lèi)似的安全性,高血糖的發(fā)病率僅占1%[14]。關(guān)于是否重啟免疫治療,應(yīng)充分考慮不良反應(yīng)嚴(yán)重程度和累及器官,如3級(jí)以上肺和心臟毒性必須永久停止使用ICIs,同時(shí)再挑戰(zhàn)應(yīng)盡量選擇不同的藥物。該患者發(fā)生嚴(yán)重的糖尿病酮癥酸中毒,按臨床診療規(guī)范應(yīng)停止使用ICIs,但考慮到患者疾病進(jìn)展和免疫治療在肺腺癌中的地位,在患者血糖明確可控的情況下,故選擇換為在高血糖方面可能更為安全的信迪利單抗重啟免疫治療。目前關(guān)于免疫再挑戰(zhàn)的研究多數(shù)為證據(jù)級(jí)別低的小樣本回顧性研究,需要更多的大型研究對(duì)再挑戰(zhàn)的安全性和有效性進(jìn)行探索和評(píng)價(jià)。在真實(shí)世界中,是否重啟免疫治療存在較大個(gè)體差異性,應(yīng)充分考慮免疫治療的風(fēng)險(xiǎn)和收益比,結(jié)合患者意愿,由各學(xué)科專(zhuān)家討論后制定個(gè)體化的精準(zhǔn)治療方案。