陳祝君,邊原,杜姍,易小清,崔小嬌,胡為博,劉心霞

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部,成都 610072;2.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,成都 610072;3.齊魯醫(yī)藥學(xué)院,淄博 255300)

高鉀血癥是慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者常見(jiàn)的并發(fā)癥,發(fā)生率高達(dá)22.89%,遠(yuǎn)高于一般門(mén)診患者(3.86%)[1];且與不良預(yù)后密切相關(guān),CKD4—5期合并高鉀血癥的病死率高達(dá)20.12%～35.58%[2]。因此,CKD患者的鉀攝入管理尤為重要。CKD治療涉及多種藥物,除了日常食物中攝入的鉀,藥物自身的鉀負(fù)荷也不容忽視。尤其CKD患者中成藥的使用較為普遍,如尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊、腎炎康復(fù)片等。鉀是植物生長(zhǎng)的必需元素,且在中藥材種植栽培的過(guò)程中一般會(huì)施鉀肥以增加產(chǎn)量[3-4]。有研究顯示,多種常用中藥飲片及方劑中含有鉀[5],因此,以中藥材為原料的中成藥也極可能含鉀。且CKD患者常合并心血管系統(tǒng)疾病及其他需要使用中成藥的情況[6],2種及以上中成藥聯(lián)用情況較為普遍[7],會(huì)進(jìn)一步增加高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)。但目前關(guān)于中成藥的鉀含量還缺乏相關(guān)研究,導(dǎo)致臨床對(duì)中成藥的鉀負(fù)荷認(rèn)識(shí)不夠,存在潛在隱患。電感耦合等離子體發(fā)射光譜法(inductively coupled plasma atomic emission spectrometry,ICP-OES)是元素分析的常用方法之一,適用于各類(lèi)藥品從痕量到常量的元素分析[8],具有靈敏度高、線性范圍寬等優(yōu)點(diǎn)。筆者在本研究選取32種常用中成藥,包括百令膠囊等29種固體制劑和藿香正氣口服液等3種液體制劑,微波消解后采用ICP-OES檢測(cè)其鉀含量并進(jìn)行分析,為CKD患者安全合理使用中成藥提供參考。

1 材料與方法

1.1儀器 電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀(安捷倫科技有限公司,型號(hào):5110);微波消解儀(北京盈安美誠(chéng)科學(xué)儀器有限公司,型號(hào):DR-54H);電子分析天平(梅特勒-托利多儀器上海有限公司,型號(hào):ME204/02,感量:0.1 mg);控溫電熱板(北京中興偉業(yè)儀器有限公司,型號(hào):DV215CD);高速多功能粉碎機(jī)(浙江省永康市松青五金廠,型號(hào):SL-500A);實(shí)驗(yàn)室超純水器(北京盈安美誠(chéng)科學(xué)儀器有限公司,型號(hào):MW-D30)等。

1.2試劑 硝酸溶液(優(yōu)級(jí)純,成都市科龍化工試劑廠,批號(hào):2022061401);鉀元素儲(chǔ)備液(國(guó)家有色金屬及電子材料分析測(cè)試中心,批號(hào):221004-6,含量:1 000 mg·L-1)。

1.3藥品 32種中成藥,除金沙通淋排石顆粒為四川省人民醫(yī)院自制制劑外,其余均為市售藥品,來(lái)源與批號(hào)見(jiàn)表1。

表1 32種中成藥鉀含量

1.4實(shí)驗(yàn)條件

1.4.1微波消解條件 微波消解儀5 min內(nèi)升溫至120 ℃,保持5 min;5 min內(nèi)升溫至150 ℃,保持10 min;5 min內(nèi)升溫至190 ℃,保持20 min。

1.4.2ICP-OES條件 功率1150 W,等離子體氣流量12.0 L·min-1,輔助氣流速為1.0 L·min-1,霧化氣氣體流量0.7 L·min-1,分析泵速50 r·min-1,徑向觀察模式,波長(zhǎng):766.49 nm。

1.5標(biāo)準(zhǔn)溶液配制 精確吸取適量鉀元素標(biāo)準(zhǔn)貯備液,用硝酸溶液逐級(jí)稀釋配成標(biāo)準(zhǔn)溶液系列,其濃度分別為1、2、5、10、20 mg·L-1,同法配制不含鉀的空白溶液。將標(biāo)準(zhǔn)溶液注入電感耦合等離子體儀器中,按照“1.4節(jié)”下實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)樣測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)溶液的信號(hào)響應(yīng)值。以標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度為橫坐標(biāo),標(biāo)準(zhǔn)溶液信號(hào)響應(yīng)值為縱坐標(biāo),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,計(jì)算得到鉀的分析譜線:Y=2 419.7X+509.59,r=0.999 9。

2 結(jié)果

2.1中成藥鉀含量分布 所納入的32種中成藥中鉀含量0.014～24.2 mg·g-1,結(jié)果見(jiàn)表1,其中有11種中成藥鉀含量>10 mg·g-1或>10 mg·mL-1,占比34.37%。

2.2中成藥劑型與鉀含量 32種中成藥中,膠囊劑和片劑較多,顆粒劑、口服液和丸劑相對(duì)較少。不同劑型占比及含鉀量見(jiàn)表2。

表2 中成藥劑型與鉀含量

2.3中成藥組成與鉀含量 中成藥包括成方制劑、單味制劑及提取物制劑等[9]。本研究納入的中成藥以成方制劑為主,其次是提取物制劑,單味制劑最少。不同的中成藥制劑的鉀含量見(jiàn)表3,其中提取物制劑含鉀量較低,單味制劑或成方制劑含鉀量相對(duì)較高。

表3 中成藥組成與鉀含量

2.4中成藥每日鉀攝入量 為評(píng)估患者使用中成藥過(guò)程中增加鉀攝入,本研究根據(jù)測(cè)定的32種中成藥的鉀含量,計(jì)算出各藥品最小單位的含鉀量,按說(shuō)明書(shū)推薦用法用量計(jì)算每種藥的日攝入鉀量。結(jié)果顯示,每日鉀攝入量超過(guò)100 mg的藥有8種,占比25%,包括黃葵膠囊、尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊、腎炎康復(fù)片等在CKD患者中使用非常普遍的中成藥,其中心通口服液日攝入鉀量最高達(dá)624 mg,見(jiàn)表4。

表4 每日鉀攝入量超過(guò)100 mg的中成藥

3 討論

3.1CKD與高鉀血癥 腎臟在人體鉀平衡中起關(guān)鍵作用,K+經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)膜自由濾過(guò),約90%在近曲小管和髓袢被吸收[10],同時(shí)遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞可分泌K+[11],從而使血清K+濃度維持在合適范圍。CKD患者因腎小球?yàn)V過(guò)率降低或腎小管排鉀功能障礙,易發(fā)生高鉀血癥。研究顯示,CKD患者高鉀血癥發(fā)生率隨疾病進(jìn)展而升高,CKD3a、3b、4、5期高鉀血癥的發(fā)生率分別為13.22%、24.56%、43.65%、51.19%[2]。

高鉀血癥可興奮心臟,引起室性心動(dòng)過(guò)速、室顫;或者抑制心臟,引起心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯、室間傳導(dǎo)延遲和心搏停止[12],嚴(yán)重影響CKD患者預(yù)后。與血鉀正常的CKD患者比較,伴發(fā)高鉀血癥的CKD患者主要心血管不良事件發(fā)生率增加約90%,病死率增加約65%[13]。因此,CKD患者的鉀管理至關(guān)重要。

3.2CKD患者飲食鉀攝入 食物攝入是鉀的主要來(lái)源,《中國(guó)慢性腎臟病患者血鉀管理實(shí)踐專(zhuān)家共識(shí)(2020)》[14]和《2020 KDOQI CKD營(yíng)養(yǎng)臨床實(shí)踐指南更新版》[15],均建議CKD患者控制膳食鉀攝入量,使血清鉀維持在正常范圍內(nèi)?！吨腥A人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)-慢性腎臟病患者膳食指導(dǎo)》中建議:當(dāng)病情需要限制含鉀高的食品時(shí),應(yīng)慎選水果及綠葉蔬菜。因?yàn)檫@些植物來(lái)源的食物中鉀含量較高[16]。但大量研究顯示,凈產(chǎn)酸量增多與腎小球?yàn)V過(guò)率下降和終末期腎臟病進(jìn)展顯著相關(guān)[17-19],增加蔬菜和水果攝入可降低凈產(chǎn)酸量,延緩CKD進(jìn)展。因此,《中國(guó)慢性腎臟病營(yíng)養(yǎng)治療臨床實(shí)踐指南(2021版)》[20]建議CKD患者通過(guò)增加水果和蔬菜的攝入降低機(jī)體的凈產(chǎn)酸。因此,對(duì)CKD患者,通過(guò)膳食限制來(lái)減少鉀的攝入是存在矛盾的,且過(guò)度飲食限制反而會(huì)增加腸道對(duì)鉀的吸收[21],應(yīng)盡量減少膳食外來(lái)源的鉀攝入。

3.3中成藥對(duì)CKD患者血鉀的影響

3.3.1中成藥的鉀負(fù)荷 中成藥的鉀含量可能與其制劑類(lèi)型相關(guān)。董順福等[22]測(cè)定11種治療冠心病中成藥中鉀元素的含量。其中提取物制劑地奧心血康、銀杏葉片的含鉀量分別為0.954、0.217 mg·g-1;9種成方制劑,除速效救心丸成分為川芎和冰片未檢出鉀外,另8種含鉀量在3.034～7.853 mg·g-1。本研究中速效救心丸含鉀量最低,僅0.014 mg·g-1;32種中成藥總體而言,提取物制劑含鉀量最低,成方制劑明顯高于前者,單味制劑含鉀量次高。

中成藥含鉀一方面可能是原料中各種含鉀中藥飲片的疊加效應(yīng);另一方面可能與其成分中以含鉀較高的全草、花、葉等部位入藥有關(guān)[23]。王宇輝等[23]將《中藥學(xué)》第五版教材中308味常用中藥制成水煎劑測(cè)定鉀含量,發(fā)現(xiàn)大部分含有不同程度的鉀;其中全草(12.68±9.05) mg·g-1、花(8.27±6.01) mg·g-1、葉(13.92±16.73) mg·g-1,水煎劑含鉀量較高。王藝舟等[24]在胎菊、蟬蛻等16種中藥樣品中均檢測(cè)到較高含量的鉀(>3 mg·g-1),其中植物胎菊的鉀含量最高(>12 mg·g-1)。本研究納入的金沙通淋排石顆粒含有金錢(qián)草;腎炎康復(fù)片含有槐花;尿毒清顆粒含有車(chē)前草;腎衰寧膠囊含有紅花等;以上中成藥鉀檢出范圍為7.89～17.7 mg·g-1。黃葵膠囊雖是單味制劑,但其以全草入藥,鉀檢出高達(dá)23.0 mg·g-1。

比較不同劑型中成藥的平均鉀含量,顆粒劑>膠囊劑>片劑>口服液>丸劑。這可能與不同劑型的制作工藝有關(guān),但本研究納入品種數(shù)有限,且目前文獻(xiàn)中相關(guān)研究數(shù)據(jù)較少,尚不能確定其相關(guān)性,有待更多研究。

3.3.2中成藥鉀負(fù)荷對(duì)CKD患者血鉀的潛在影響 一項(xiàng)全國(guó)多中心研究顯示CKD患者中成藥的使用較為普遍[7]:48.5%的CKD患者口服,11.2%靜脈注射;使用 1、2、3 和≥4種口服中成藥的比例分別是60.2%、29.4%、8.8%和 1.6%?！吨谐伤幹委熉阅I臟病3～5期(非透析)臨床應(yīng)用指南(2020年)》[25]推薦肌酐升高者使用尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊等;尿蛋白異常者使用黃葵膠囊、腎炎康復(fù)片。本研究結(jié)果顯示尿毒清顆粒、黃葵膠囊、腎炎康復(fù)片、腎衰寧膠囊每日鉀攝入量均>100 mg。由于CKD患者本身鉀排泄能力下降,若同時(shí)使用鉀負(fù)荷較高的中成藥,出現(xiàn)高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步增高。一項(xiàng)尿毒清顆粒用于中重度CKD患者的療效及安全性研究顯示,146例患者按標(biāo)準(zhǔn)劑量服用尿毒清,其中2例發(fā)生高鉀血癥,發(fā)生率1.37%[26]。一項(xiàng)比較氯沙坦與腎炎康復(fù)片在原發(fā)性腎小球腎炎中的療效和安全性的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示,氯沙坦50 mg組(132例)和100 mg組(135例)均無(wú)高鉀血癥,而腎炎康復(fù)片組(129例)患者有2例因發(fā)生高鉀血癥而中止試驗(yàn)[27]。因此,對(duì)于CKD患者,除了減少食物中的鉀攝入,使用高鉀負(fù)荷的中成藥也應(yīng)特別謹(jǐn)慎。

3.3.3中成藥藥理作用對(duì)CKD患者血鉀的影響 尿毒清顆粒和腎炎康復(fù)片除自身鉀負(fù)荷較高可影響血鉀外,其所含成分的藥理作用也可能升高血鉀。兩者均含有茯苓,茯苓的有效成分為茯苓素,腎炎康復(fù)片還含澤瀉,其成分主要是24-乙酰澤瀉醇A和澤瀉醇B,上述成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮受體拮抗劑相似,能抑制Na+-K+與Na+-H+交換,減少K+的排泄,使體內(nèi)K+增多[28]。此外,本研究納入的金沙通淋排石顆粒、腎衰寧膠囊、三九胃泰膠囊、參芪十一味顆粒、六味地黃膠囊的組方里均含有茯苓或澤瀉,除了本身的鉀負(fù)荷外還可能通過(guò)類(lèi)醛固酮受體拮抗作用升高血鉀,需引起注意。

3.3.4中成藥與其他藥物聯(lián)用對(duì)血鉀的影響 CKD患者中成藥與其他藥物,尤其是心血管系統(tǒng)藥物,聯(lián)合使用的情況較為常見(jiàn)。我國(guó)非透析CKD患者合并高血壓的患病率高達(dá)67.3%～71.2%[6],常用降壓藥如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、螺內(nèi)酯、β-受體阻斷藥,是引起血鉀升高的常見(jiàn)藥物,若聯(lián)合使用含鉀高的中成藥,可能會(huì)進(jìn)一步增加高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示,腎炎康復(fù)片聯(lián)合纈沙坦片較單用纈沙坦片引發(fā)高鉀血癥的比例更高[29];腎衰寧片聯(lián)合厄貝沙坦膠囊較單用厄貝沙坦膠囊亦呈同樣趨勢(shì)[30];雖然以上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但對(duì)臨床實(shí)踐仍有一定提示意義。此外,腎臟病患者常用的環(huán)孢素、他克莫司本身可引起血鉀升高,而臨床上出于經(jīng)濟(jì)性考慮,常合用五酯膠囊升高這2種藥的濃度,本研究顯示五酯膠囊本身含鉀,目前已有腎移植術(shù)后他克莫司聯(lián)合五酯膠囊致高鉀血癥的病例報(bào)道[31-32]。因此,CKD患者聯(lián)合使用容易升高血鉀的藥物與中成藥,尤其是高鉀負(fù)荷的中成藥時(shí),應(yīng)特別謹(jǐn)慎。

CKD患者中成藥使用較為普遍,中成藥原材料主要取材于植物,常含有一定含量的鉀。本研究納入32種中成藥都有鉀的檢出,其中成方制劑含鉀量較高,藥源性鉀攝入量超過(guò)100 mg·d-1的中成藥有8種。CKD患者本身鉀排泄能力下降,若使用了鉀負(fù)荷較高的中成藥,導(dǎo)致鉀攝入超標(biāo),將進(jìn)一步加重腎臟負(fù)擔(dān),增加高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)。因此,CKD患者中成藥的使用應(yīng)特別關(guān)注藥物潛在的鉀負(fù)荷,此外,中成藥成分潛在的升鉀機(jī)制和聯(lián)合用藥帶來(lái)的高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)也不容忽視。以上32種中成藥中,CKD患者在藥效類(lèi)似的情況下,可選擇含鉀量相對(duì)較低的提取物制劑,盡量避免選擇以全草、花、葉入藥及含澤瀉、茯苓的品種;如果使用富含鉀的黃葵膠囊、腎衰寧膠囊、參松養(yǎng)心膠囊、腎炎康復(fù)片、金沙通淋排石顆粒、尿毒清顆粒、心通口服液、藍(lán)芩口服液等品種,在低鉀飲食基礎(chǔ)上,應(yīng)特別關(guān)注是否合用其他易引起藥源性高鉀的藥物,以減少高鉀血癥的發(fā)生。