龐伯通,南淞華,陳芳芳,葛文靜,崔應(yīng)麟

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,鄭州 450000;2.河南省中醫(yī)院名醫(yī)堂,鄭州 450002)

腦梗死又名缺血性中風(fēng)[1],是一種常見的腦血管疾病,具有極高的致殘率[2],且發(fā)生率逐年上升[3]。其中大動脈粥樣硬化性腦梗死是最常見的類型。動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)既是腦血管疾病的重要病理基礎(chǔ),又是影響預(yù)后的重要危險因素,需要引起足夠的重視。目前針對動脈粥樣硬化的治療,內(nèi)科主要以他汀類藥物為主,以達(dá)降脂穩(wěn)斑的功效[4],但需長期服藥,并會產(chǎn)生肌毒性、糖尿病以及出血性風(fēng)險等一系列副作用[5-6],且停藥后易復(fù)發(fā)。外科治療主要針對斑塊較大且出現(xiàn)嚴(yán)重管腔狹窄的患者,臨床治愈率較高,但存在血管損傷的風(fēng)險[7-9]。中醫(yī)藥從整體調(diào)節(jié)人體內(nèi)環(huán)境,具有療效穩(wěn)定、不良反應(yīng)小的優(yōu)勢,在防治疾病方面具有良好的應(yīng)用前景,越來越受到醫(yī)學(xué)界的重視和認(rèn)可。

益氣通脈方是第二屆全國名中醫(yī)崔應(yīng)麟教授根據(jù)30余年臨床經(jīng)驗(yàn)擬定的驗(yàn)方。崔教授認(rèn)為本病以氣血虧虛型最為多見,故在治療上以益氣活血法為主。既往研究表明,該法能有效促進(jìn)血管新生及神經(jīng)功能恢復(fù)[10]。前期相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)表明,本方可明顯修復(fù)缺血大鼠的神經(jīng)功能缺損[11]。臨床試驗(yàn)表明,在常規(guī)治療的同時聯(lián)用本方有助于減輕缺血性中風(fēng)急性期患者臨床癥狀和神經(jīng)功能缺損,提高療效和日常生活能力,且安全可靠[12]。但它是否對脂質(zhì)代謝有調(diào)節(jié)作用及其作用機(jī)制尚不明確。

近年發(fā)現(xiàn)的腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白家族,目前由15個成員組成,即CTRP1-15,每一個都與脂聯(lián)素(adiponectin,APN),具有相同的結(jié)構(gòu)和功能[13-14]。其中的補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白5(CTRP5)在糖脂代謝和心腦血管疾病中的作用越來越受到重視,作為糖代謝和胰島素敏感性的負(fù)調(diào)節(jié)因子,可通過低密度脂蛋白的氧化與轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)AS[15]。為臨床評價藥物干預(yù)AS時,提供新的評價指標(biāo)。故本研究探討益氣通脈方聯(lián)合阿托伐他汀對缺血性中風(fēng)恢復(fù)期氣虛血瘀型合并頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床療效,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2020年10月—2021年12月于河南省中醫(yī)院腦病科、老年病科及急診科住院的氣虛血瘀型大動脈粥樣硬化性腦梗死患者。

診斷標(biāo)準(zhǔn):①參照《中國各類主要腦血管病診斷要點(diǎn) 2019》[16]和《超聲醫(yī)學(xué)》[17]中腦梗死、頸動脈粥樣硬化斑塊相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。②中醫(yī)辨證分型參照《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》中關(guān)于氣虛血瘀證,主癥:半身不遂、口舌歪斜、言語謇澀或不語、偏身麻木,次癥:面色晄白,氣短乏力,自汗出,舌質(zhì)暗淡,舌苔白膩或有齒痕,脈沉細(xì)且弱;并處于恢復(fù)期。

納入標(biāo)準(zhǔn):①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)頭顱CT或磁共振成像(MRI)證實(shí)有腦梗死,且病情穩(wěn)定無明顯急性病變;②頸動脈彩超檢查提示粥樣斑塊形成,內(nèi)膜中層增厚>1.1 mm,管腔狹窄范圍在30%～70%;③年齡35～80歲,男女不限;④意識清楚,生命體征平穩(wěn),積極配合各項(xiàng)檢測和堅(jiān)持服藥;⑤病程>2周～≤6個月;⑥患者和家屬對治療知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn):①各種原因?qū)е履X出血;②治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常、心房顫動、心力衰竭;③治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能損害;④糖尿病、高血壓病經(jīng)治療難以控制者;⑤有出血傾向或消化道出血者,或嚴(yán)重感染和腫瘤者;⑥有溶栓指征者及血管內(nèi)治療等指征者,或治療過程中病情突然加重者。

剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn):①研究中出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)或其他不適,經(jīng)判斷不適合繼續(xù)服用研究藥物;②未嚴(yán)格遵醫(yī)囑服藥者;③本人要求退出試驗(yàn)或主動放棄治療者;④不明原因失訪。

共入選患者85例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組43例,對照組42例。對照組男28例,女14例;平均年齡(55.9±11.9)歲;合并高脂血癥25例,糖尿病15例,高脂血癥17例;治療組男26例,女17例;平均年齡(55.7±11.7)歲;合并高血壓22例,糖尿病12例,高脂血癥18例;兩組患者基線資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經(jīng)河南省中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(KYLL20200712016)。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2治療方法 兩組患者均進(jìn)行西醫(yī)內(nèi)科常規(guī)基礎(chǔ)治療和康復(fù)治療,常規(guī)治療包括:控制血壓、血糖,調(diào)脂穩(wěn)固斑塊,抗血小板聚集,抗凝治療,營養(yǎng)神經(jīng)及其他對癥治療措施。藥物選擇:抗血小板口服阿司匹林腸溶片(商品名:拜阿司匹林,拜耳醫(yī)藥保健有限公司,規(guī)格:每片100 mg),每次100 mg,qd;調(diào)脂穩(wěn)斑藥物,口服阿托伐他汀鈣片(商品名:立普妥,輝瑞制藥有限公司,規(guī)格:每片20 mg),每次20 mg,qd。康復(fù)治療包括對患者進(jìn)行肢體功能訓(xùn)練、言語訓(xùn)練、日常生活訓(xùn)練等。治療組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上增加益氣通脈方,藥物組成:人參、三七、丹參、土元、水蛭、大黃,按照1：1：3：2：1：0.6的比例,研磨過160目篩,裝入膠囊,每粒0.5 g,每次4粒,tid,每餐后溫水送服(方內(nèi)諸藥由河南省中醫(yī)院中草藥房提供),兩組均治療12周。

1.3指標(biāo)檢測

1.3.1血清指標(biāo) 患者于治療前后采清晨空腹血,血脂四項(xiàng)利用我院全自動生化分析儀(BECKMAN COULTER型號AU5800)測定,試劑由上海申能生物技術(shù)有限公司提供,血清CTRP5、APN檢測采用,酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)法檢測,具體操作由河南省中醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室完成。

1.3.2頸動脈彩超指標(biāo) 分別于治療前后,采用我院PHILIPS(ELITE型)彩色超聲診斷儀,檢測患者頸部斑塊水平,設(shè)置探頭參數(shù):7.5～10 mHz,并將探頭置于患者胸鎖乳突肌處,檢測并記錄斑塊面積、頸總動脈內(nèi)膜中膜厚度(IMT)①IMT(mm):測定頸動脈最大斑塊位置,在同側(cè)的頸總動脈分叉處近心端1 cm處測量;②最大斑塊面積(mm2):測定其長度與厚度,計算斑塊面積。

1.3.3不良反應(yīng)發(fā)生率 治療前后檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能,計算惡心嘔吐、腹瀉、腹痛、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血小板減少發(fā)生率[20]。

1.4療效評價 根據(jù)《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[18]進(jìn)行。① 用中風(fēng)病計分方法評定氣虛血瘀證[18],其中主癥包括半身不遂、口舌歪斜、言語謇澀或不語、偏身麻木,按病情嚴(yán)重程度分別記 0、2、4、6 分,次癥包括面色晄白、氣短乏力、自汗出、舌質(zhì)暗淡、舌苔白膩或有齒痕,脈沉細(xì)且弱,按病情嚴(yán)重程度分別記 0、1、2、3 分,總分為主癥、次癥之和,評分下降,意為癥狀減輕;②采用 NIHSS 評分表[19],范圍為0～42分,分?jǐn)?shù)越高,神經(jīng)受損程度越重;③Barthel評分表是對日常生活能力評分。滿分為100分,評分提升,認(rèn)為生活能力提高?；救?治療后中醫(yī)證候評分降低≥80%;明顯好轉(zhuǎn),治療后中醫(yī)證候評分降低55%～<80%;好轉(zhuǎn),治療后中醫(yī)證候評分降低 35%～<55%;略有好轉(zhuǎn),治療后中醫(yī)證候評分降低11%～<35%;無效,治療后中醫(yī)證候評分降低<11%或升高?？傆行?%)=[(基本恢復(fù)例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)+進(jìn)步例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

2 結(jié)果

2.1治療前后兩組患者有效率比較 在治療期間,對照組有1例未嚴(yán)格按醫(yī)囑服藥,有1例失訪;治療組有2例未嚴(yán)格遵守醫(yī)囑服藥,1例因個人原因退出試驗(yàn)。最終,2組分別納入患者40例。治療組總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2中醫(yī)證候評分比較 兩組患者治療后證候評分較前降低,且治療組評分低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

2.3治療前后NIHSS量表、Barthel量表評分比較 兩組患者治療后NIHSS評分較前均降低,且治療組評分低于對照組(P<0.05)。兩組患者治療后Barthel評分較前升高,且治療組評分高于對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后NIHSS量表和Barthel量表評分

2.4頸部彩超結(jié)果分析 兩組IMT、最大斑塊面積分析結(jié)果見表5。 治療后兩組患者IMT較前減小(P<0.05),且組間比較,治療組方案更優(yōu)(P<0.05);兩組患者最大斑塊面積較前減小(P<0.05),且組間比較治療組方案更優(yōu)(P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后IMT和最大斑塊面積

2.5血脂四項(xiàng)、CTRP5及APN含量分析

2.5.1血脂四項(xiàng)分析 治療后兩組患者血脂四項(xiàng)較前均有改善(P<0.05),且組間比較治療組方案更優(yōu)(P<0.05),見表6。

表6 兩組患者治療前后血脂水平比較

2.5.2血清CTRP5、APN含量分析 治療后兩組患者血清CTRP5、APN含量較前均有變化,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),且組間比較,治療組方案更優(yōu)(P<0.05),見表7。

表7 兩組患者治療前后CTRP5和APN含量

2.6不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,見表8。

表8 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

近年來,腦梗死的發(fā)病率逐年升高,且趨于年輕化。研究表明,頸動脈粥樣硬化斑塊的分布和性質(zhì)與腦梗死的發(fā)生緊密相關(guān),已經(jīng)成為缺血性腦梗死最主要的病因和危險因素[21],所以預(yù)防和治療頸動脈粥樣硬化已愈發(fā)重要。

腦梗死合并頸動脈粥樣硬化斑塊的現(xiàn)有治療手段有較明顯的缺陷,中醫(yī)中藥的加入為其提供了全新的思路。該病屬于中醫(yī)學(xué)“脈痹”“脈濁”和“中風(fēng)”范疇,正如《諸病源候論》曰:“中風(fēng)半身不遂者,脾胃氣弱,血?dú)馄?為風(fēng)邪所乘故也”認(rèn)為氣血虧虛是中風(fēng)前提[22],故崔教授指出,患者平素飲食不節(jié),脾胃功能失常,阻礙氣機(jī),致血行不暢,日久化瘀,上蒙清竅,而引起中風(fēng)。故其關(guān)鍵病機(jī)為元?dú)馓潛p,治療應(yīng)以益氣活血、通絡(luò)化濁為治療原則[22],益氣通脈方可起到補(bǔ)氣行氣、活血化瘀、祛濁通絡(luò)之效。本研究采用中醫(yī)證候積分對益氣通脈方治療前后,患者的癥狀進(jìn)行評價,并根據(jù)證候積分計算療效,結(jié)果顯示:治療組患者治療后總有效率高于對照組;治療后,兩組患者中醫(yī)證候積分均明顯降低,且治療組患者中醫(yī)證候積分低于對照組。說明缺血性中風(fēng)氣虛血瘀型患者給予益氣通脈方聯(lián)合阿托伐他汀治療,能明顯提高臨床療效,降低中醫(yī)證候積分,且聯(lián)合用藥效果更佳。

目前普遍認(rèn)為,糖脂的異常代謝與其形成密不可分。研究表明,CTRP5是參與胰島素抵抗、炎癥和肥胖相關(guān)心腦血管異常代謝的中介[23]。且CTRP5被發(fā)現(xiàn)在外周組織的表達(dá)較其他部位更加豐富,在肥胖人群以及嚙齒類動物肥胖模型中CTRP5的脂肪表達(dá)明顯升高[13],AS斑塊局部的CTRP5表達(dá)較正常血管增加,且有研究證明,其可明顯增加內(nèi)皮LDL-C的轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化,從而促進(jìn)細(xì)胞的炎癥與增殖[24-25]。因此,CTRP5可作為CAS的獨(dú)立危險因素,而APN正好相反,作為一種保護(hù)因素存在,故較低水平的APN是導(dǎo)致心腦血管疾病誘發(fā)的重要因素[26]。同時膽固醇沉積也是導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊形成、增生,加速動脈管腔狹窄,降低血管彈性,造成動脈閉塞,引發(fā)缺血性中風(fēng)的關(guān)鍵因素[27]。CTRP5、APN和膽固醇在腦梗死合并頸動脈粥樣硬化斑塊的產(chǎn)生及形成中具有重要作用,故三者可作為評估該病臨床治療效果的參考性指標(biāo)。

本研究中,治療組與對照組治療后血清TC、TG、LDL-C及CTRP5水平均明顯降低,而血清APN含量升高,且均差異有統(tǒng)計學(xué)意義,推測其可能機(jī)制,兩組治療后AS斑塊局部的CTRP5表達(dá)降低,抑制血管內(nèi)皮LDL-C的轉(zhuǎn)運(yùn)與氧化,血清TC含量的下降也間接對AS的形成、增生起到抑制作用;而APN含量的升高,可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,降低血漿黏稠度,發(fā)揮其抑制血栓形成、穩(wěn)定動脈粥樣斑塊等作用。同時,IMT及最大斑塊面積結(jié)果顯示,兩組治療后均有明顯改善,治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義,且治療組相較對照組,在治療后,兩項(xiàng)指標(biāo)差異同樣具有統(tǒng)計學(xué)意義,也客觀說明益氣通脈方聯(lián)合阿托伐他汀治療頸動脈粥樣硬化斑塊確切有效。同時神經(jīng)功能缺損、日常生活能力的喪失也是缺血性中風(fēng)患者的基本表現(xiàn),本研究選用NIHSS量表評分及日常生活能力Barthel量表評分,對其神經(jīng)功能的恢復(fù)及生活能力進(jìn)行評估,結(jié)果顯示,治療組與對照組治療后的NIHSS量表評分明顯降低,而Barthel量表評分較治療前明顯升高;且治療組優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,說明益氣通脈方聯(lián)合阿托伐他汀有助于減輕缺血性中風(fēng)氣虛血瘀型患者,神經(jīng)功能缺損程度,同時可提高療效和日常生活能力。

由于本研究是一個探索性的小型研究,存在一定的局限性,同時因篩查患者多有居住于外地,導(dǎo)致樣本數(shù)量有限以及觀察時間較短等不足,雖然治療前后CTRP5存在差異,但并未對其深層相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行探討,后續(xù)相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究,將重點(diǎn)進(jìn)行益氣通脈方對其具體的作用機(jī)制的研究。

綜上所述,缺血性中風(fēng)恢復(fù)期氣虛血瘀型合并頸動脈粥樣硬化斑塊患者給予益氣通脈方聯(lián)合阿托伐他汀治療,能明顯改善患者神經(jīng)損傷、斑塊情況和提高生活能力,提升治療效果,為臨床治療方案提供新的參考。