李琦,遲曉慧,單志多吉,羅瑤,次仁倉決,米娜

(1.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科,武漢 430022;2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院麻醉科、老年麻醉與圍術(shù)期腦健康湖北省重點實驗室、武漢市老年麻醉臨床醫(yī)學(xué)研究中心,武漢 430030;3.西藏自治區(qū)山南市婦幼保健院手麻科,西藏山南 856099)

高原反應(yīng)是由于進(jìn)入高海拔地區(qū),空氣中氧含量降低,出現(xiàn)組織器官缺氧,進(jìn)而人體對這一改變的特定反應(yīng)[1],其標(biāo)志性臨床癥狀是頭痛[2],其他癥狀包括惡心、食欲不振、疲勞、睡眠障礙和頭昏。根據(jù)國際頭痛學(xué)會對高原反應(yīng)性頭痛(high-altitude headache,HAH)的定義,通常為雙側(cè)頭痛,可隨體力消耗而加重,通常于進(jìn)入海拔2 500 m以上引起,并可在下降到低于海拔2 500 m后24 h內(nèi)緩解[3]。通常情況下,高原反應(yīng)性頭痛不需要立即下降到低海拔進(jìn)行治療。如果通過口服藥物可以有效預(yù)防或控制,將極大提高快速進(jìn)藏人員的高原生活質(zhì)量和適應(yīng)性[4]。

目前高原反應(yīng)性頭痛的主要治療手段為休息、減少活動并吸氧,藥物治療以口服布洛芬為主。然而布洛芬有明顯的胃腸道反應(yīng),且僅能起到鎮(zhèn)痛的對癥治療作用,是否能預(yù)防并改善急性高山病,仍然存在爭議[5-8]。

尼莫地平為雙氫吡啶類鈣拮抗藥,是一種安全有效的治療偏頭痛藥物[9],具有解除腦血管平滑肌痙攣、選擇性擴張腦血管、降低前列腺素釋放等藥理學(xué)作用[10-11]。理論上,尼莫地平可以改善高原環(huán)境下的腦缺氧以及高原反應(yīng)性頭痛,可嘗試作為急性高山病所致頭痛的備選藥物。因此,本研究初步觀察尼莫地平治療高原反應(yīng)性頭痛的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1試驗設(shè)計 本研究是基于西藏自治區(qū)山南市罹患高原反應(yīng)性頭痛進(jìn)藏人員,進(jìn)行的一項單中心、盲法、隨機、平行對照臨床試驗。本研究經(jīng)西藏自治區(qū)山南市婦幼保健院倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2研究對象 選取2021年7月—2022年12月西藏自治區(qū)貢嘎機場至山南市進(jìn)藏,并在入藏1周內(nèi)出現(xiàn)頭痛的人員為研究對象。

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《急性高原病的路易斯湖國際診斷標(biāo)準(zhǔn)》[12]與國際疼痛學(xué)會的定義[3],高原頭痛研究對象要求符合 HAH 的診斷標(biāo)準(zhǔn),頭痛須有下列條件:呈雙側(cè)性頭痛;頭痛部位以前額部或額顳部為著,常在太陽穴處;性質(zhì)呈鈍痛壓迫性痛;在轉(zhuǎn)至平原后8 h內(nèi)消失。診斷需符合前 3 條[13]。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn),②非高原居民,③年齡:18～64歲,④身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI):18.5～30.0 kg·(m2)-1,⑤患者自愿參加試驗,并簽署知情同意書。

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn) 既往反復(fù)頭痛病史、心臟病、神經(jīng)精神疾病、低血壓疾病、肝腎功能不良、妊娠期及哺乳期女性等。

1.3隨機化與盲法 按照1：1比例隨機分為治療組與對照組。采取區(qū)組隨機法,設(shè)定區(qū)組長度為4;由中心負(fù)責(zé)隨機化的人員(不參與受試人員的篩選工作)登錄中央隨機系統(tǒng)獲取隨機號,最終形成隨機分配表。盲法實施:將隨機分配表上確定的治療組和對照組記為A和B。醫(yī)師據(jù)此開具醫(yī)囑并采用相應(yīng)的A、B方案作為代號,再由護(hù)士實施A和B方案。

1.4分組情況 根據(jù)上述隨機化方法,將納入94例HAH患者分為治療組與對照組,每組47例。對照組男30例,女17例,年齡32～42歲,平均(37.15±2.11)歲;治療組男28例,女19例,年齡31～43歲,平均(36.47±2.04)歲。兩組臨床基線資料比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 兩組基線資料比較

1.5干預(yù)與對照 納入研究的患者均按照文獻(xiàn)[14]方法進(jìn)行規(guī)范治療。包括采取休息、減少活動、吸氧等措施。對照組:研究采用安慰藥對照。治療組:口服尼莫地平片20 mg,tid。兩組均治療3 d并隨訪1周?？诜幬锖笕舫霈F(xiàn)低血壓(收縮壓<90 mmHg)出組并予調(diào)整治療。

1.6觀察指標(biāo) 收集患者一般資料,并于治療結(jié)束后1 d即第4天進(jìn)行療效評估患者的頭痛程度。本研究采用數(shù)字評定量表(numeric rating scale,NRS)評估尼莫地平對高原反應(yīng)性頭痛的治療效果。0:無痛;1～3分:輕度疼痛;4～6分:中度疼痛;7～10分:重度疼痛。經(jīng)治療后評分降至0分,即頭痛完全緩解,判定為有效;評分降低≥3分為控制;評分降低≤2分,即治療后頭痛無明顯改善視為無效。統(tǒng)計尼莫地平主要不良反應(yīng)低血壓的發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療效果比較 治療組有2例因低血壓出組,研究對象45例,有效率84.44%,控制率88.89%,對照組有1例因低血壓出組,研究對象46例,有效率為41.30%,控制率為58.70%,兩組療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療效果比較

2.2兩組低血壓發(fā)生率比較 治療組因低血壓出組2例(4.3%),對照組1例(2.1%)。兩組低血壓發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Fisher精確概率法,P=1.00)。

3 討論

高原環(huán)境下的大氣低氧分壓是引起HAH的基本致病因素。一般情況下,高原反應(yīng)的非藥物治療手段包括:通過適應(yīng)性訓(xùn)練和緩慢逐步提升高度等作為預(yù)防,而治療多采取下降海拔或人工高壓氧艙的方案[15]。但對于需長期暴露在高原環(huán)境下工作的特殊進(jìn)藏人群,上述干預(yù)方案無法滿足實際需要。因此,藥物輔助治療就成為一項必不可少的干預(yù)手段。

缺氧可對腦組織造成明顯的功能性損害,其確切的病理生理學(xué)機制尚未完全清楚,目前的研究一般認(rèn)為缺氧誘導(dǎo)一系列神經(jīng)體液和血流動力學(xué)反應(yīng),包括腦水腫的發(fā)生、血腦屏障破壞、繼發(fā)炎癥反應(yīng)、以及靜脈引流下降等[1]。其中,暴露在低氧條件下所導(dǎo)致的大腦中游離花生四烯酸含量顯著增加,而其代謝產(chǎn)物尤其是前列腺素被認(rèn)為是引起頭痛的重要原因[16]。而早在1994年DUGAN等[17]研究就提示缺氧引起的腦游離花生四烯酸的積聚和認(rèn)知障礙可能與鈣穩(wěn)態(tài)紊亂有關(guān),而游離花生四烯酸可被代謝為活性化合物,如前列腺素、白三烯和羥基二十碳二烯酸。1996年,MRSIC等[18]研究進(jìn)一步證實尼莫地平可改善缺氧引起的腦游離花生四烯酸積累,進(jìn)而減少前列腺素的產(chǎn)生和炎癥級聯(lián)反應(yīng)。

生理情況下,平滑肌收縮依賴于鈣離子(Ca2+)內(nèi)流所致跨膜電位的去極化。作為Ca2+通道阻滯劑,尼莫地平可有效阻止Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、抑制平滑肌收縮[10]。而且,尼莫地平具有很高的嗜脂性,對血腦屏障通過性較好,臨床上可應(yīng)用于蛛網(wǎng)膜下隙出血后的血管痙攣,從而改善頭痛癥狀?，F(xiàn)有研究也認(rèn)為尼莫地平對缺血性卒中、偏頭痛具有改善性作用,同時起到神經(jīng)保護(hù)作用[11]。

本研究突破性使用鈣離子拮抗劑治療AHA,證明其有明確的治療作用,可能與其血腦屏障易透性強的特點相關(guān)。在不良反應(yīng)方面,目前本研究觀察到主要為低血壓,且處于一個較低的水平。與尼莫地平在其他疾病中的應(yīng)用比較,不良反應(yīng)發(fā)生率也沒有明顯的差別,安全性較高。

綜上所述,尼莫地平可能選擇性地作用于腦血管平滑肌,擴張腦血管,增加腦血流量,顯著減少血管痙攣引起的缺血性腦損傷,改善大腦缺血缺氧,同時降低前列腺素的釋放,從而改善高原反應(yīng)性頭痛。

從初步結(jié)果來看,尼莫地平治療AHA的有效率和控制率高,療效顯著。對于快速進(jìn)藏人員可以明顯改善高原反應(yīng)頭痛癥狀,從而提高生活質(zhì)量,作為高原反應(yīng)的備選研究藥物,值得加強探索其臨床應(yīng)用,同時價格低廉,簡單易得,對于大批人員的快速進(jìn)藏具有顯著的臨床意義。

目前研究為初步小樣本研究,在安全性和有效性初步得到驗證后,后續(xù)應(yīng)增加更多的觀察樣本及觀察時間,也與如布洛芬、強的松等聯(lián)合治療方案的療效進(jìn)行對比和綜合評估。對于遠(yuǎn)期療效、短期內(nèi)反復(fù)入藏等特殊情況下的預(yù)防效果等有待進(jìn)一步研究。