趙 靜

北京懷柔醫(yī)院藥劑科，北京 101400

人血白蛋白是人血漿中最豐富的蛋白質(zhì)，在維持血漿膠體滲透壓和增加血容量方面具有不可替代的作用，因其獨(dú)特的藥理作用而被廣泛應(yīng)用[1]。然而人血白蛋白是一種昂貴的藥物，對醫(yī)療衛(wèi)生保障系統(tǒng)造成了較高的成本。自2006 年底國家對血液制品實(shí)施監(jiān)管后，血漿供應(yīng)減少，導(dǎo)致人血白蛋白供應(yīng)減少，供不應(yīng)求。因此如何合理使用人血白蛋白，將有限的資源用于最需要的患者顯得尤為重要。為規(guī)范人血白蛋白的使用，北京懷柔醫(yī)院（本院）逐步實(shí)行申請單管理制度，即臨床在應(yīng)用人血白蛋白之前必須填寫《人血白蛋白使用審批表》，藥師簽字同意后方可發(fā)藥。自采用該審批表制度以來，人血白蛋白用量得到顯著下降，但是藥物成本仍然在院內(nèi)占比最高。本研究采用回顧性分析方法，了解住院患者人血白蛋白的使用情況，根據(jù)本院人血白蛋白申請單管理制度、已發(fā)表的相關(guān)指南及文獻(xiàn)，分析該藥使用的合理性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2022 年1—6 月本院使用人血白蛋白的住院患者為研究對象，建立Excel 表格，錄入以下信息：患者年齡、性別、科室、應(yīng)用人血白蛋白的原因、用藥前白蛋白水平、用法用量、消耗數(shù)量和金額，并與醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）系統(tǒng)核對審批表信息填寫是否正確。研究經(jīng)醫(yī)院倫理審查通過[京懷倫科字（2023）第（009）-01 號]。

1.2 人血白蛋白臨床應(yīng)用合理性評價標(biāo)準(zhǔn)

本院的《人血白蛋白使用審批表》是根據(jù)美國大學(xué)醫(yī)院聯(lián)盟《人血白蛋白、非蛋白膠體及晶體溶液使用指南》[2]、歐洲《白蛋白和免疫球蛋白的使用建議》[3]以及北京市醫(yī)保推薦的適應(yīng)證而制定的。審批表中規(guī)定合理使用人血白蛋白適應(yīng)證有：①患者由于不耐受腸內(nèi)營養(yǎng)而腹瀉，白蛋白＜20 g/L；②重癥患者，白蛋白＜25 g/L；③腫瘤晚期患者白蛋白＜25 g/L；④急性腎病、腎病綜合征患者白蛋白＜25 g/L；⑤非外傷性腦出血或缺血患者白蛋白＜25 g/L；⑥肝硬化腹水或胸水、癌癥腹水或胸水患者白蛋白＜30 g/L；⑦胰、十二指腸切除術(shù)后患者白蛋白＜25 g/L；⑧急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）；⑨大量血漿置換；⑩新生兒高膽紅素血癥； 需要較高滲透壓的大手術(shù)（限量60 g）； 其他適宜情況。根據(jù)《2016年意大利肝病學(xué)會聯(lián)合意大利血液免疫和輸血醫(yī)學(xué)會意見書：肝硬化患者白蛋白的合理應(yīng)用》[4]和《2020 年肝硬化循證臨床實(shí)踐指南》[5]而知，不合理使用人血白蛋白的適應(yīng)證包括營養(yǎng)支持、低蛋白血癥（人血清白蛋白水平25 ～35 g/L）、外周水腫、貧血、嚴(yán)重感染、術(shù)后傷口愈合、胰腺炎和胸腔積液。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用Excel 2007 及SPSS 21.0 軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況及處方分布

2022 年1—6 月，本院共收集人血白蛋白審批表588 份，涉及患者454 例（連續(xù)應(yīng)用算1 人次），其中男255 例（56.17%），女199 例（43.83%）。患者年齡28 ～89 歲，平均68.40 歲。人均用量60.73 g，平均療程3.76 d。人血白蛋白的應(yīng)用分布于16 個科室，用量排名前三的科室是普外科、外科重癥監(jiān)護(hù)室（surgical intensive care unit，SICU）和腫瘤科，占總用量的55.09%，見表1。

2.2 使用前患者血清白蛋白水平

申請使用人血白蛋白前患者的血清白蛋白10.9 ～44.1 g/L，平均25.98 g/L，檢查用藥前白蛋白很重要，因?yàn)榇蟛糠诌m應(yīng)證需要根據(jù)白蛋白水平來判斷用藥合理性。454 例患者用藥前白蛋白水平以26 ～30 g/L 居多，占比45.37%，其次為20 ～25 g/L，占比38.55%，30 g/L 以上占10.80%，見表2。

表2 2022年1—6月住院患者申請使用人血白蛋白前血清白蛋白水平

2.3 符合適應(yīng)證的情況

454 例應(yīng)用人血白蛋白的患者中，符合本院人血白蛋白使用審批表適應(yīng)證的有308 例，占比67.84%，不合理使用146 例，占比32.16%。申請單適應(yīng)證中不合理應(yīng)用情況主要是需要較高滲透壓的大手術(shù)不符合要求（10.79%），病例中無ARDS 診斷且病程中描述用藥原因?yàn)榈偷鞍籽Y（6.39%），肝硬化患者無腹水或無肝硬化僅有腹水患者（1.54%），腫瘤晚期患者白蛋白未低于25 g/L。其中僅1 例患者產(chǎn)后大出血判為合理使用（應(yīng)用晶體溶液和非蛋白膠體搶救成功后，患者血清白蛋白僅18 g/L）。不合理應(yīng)用的人血白蛋白共有9550 g，金額為401 100 元，占總消費(fèi)金額的34.61%，見表3。

表3 符合本院人血白蛋白使用審批表適應(yīng)證的情況[n（%）]

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，本院臨床應(yīng)用人血白蛋白范圍廣，涉及16 個科室，其中用量排名前三的科室分別是普外科、SICU 和腫瘤科，三個科室以手術(shù)、外科重癥和腫瘤患者為主。雖然本院制定實(shí)施了《人血白蛋白使用審批表》，但仍有34.61%的人血白蛋白為不合理使用，分析其原因主要有以下幾點(diǎn)。

3.1 人血白蛋白提高大手術(shù)患者膠體滲透壓的治療

審批表用藥原因?yàn)樾枰^高滲透的大手術(shù)（限量60 g），未標(biāo)明具體大手術(shù)名稱及白蛋白值。經(jīng)查閱病歷，50 例患者手術(shù)為腹部外科手術(shù)（結(jié)直腸腫瘤），僅1 例白蛋白＜20 g/L，其余49 例白蛋白在（23.5 ～44.1）g/L，平均（33.21±5.52）g/L。根據(jù)歐洲指南對白蛋白和免疫球蛋白的使用建議[3]，外科大手術(shù)患者（肝切除＞40%、廣泛腸道切除術(shù)）、術(shù)后循環(huán)容量正?；笱灏椎鞍兹裕?0 g/L，可以應(yīng)用白蛋白。此外Torchia 等[6]報道圍手術(shù)期補(bǔ)充外源性白蛋白是結(jié)腸手術(shù)后感染的獨(dú)立危險因素。胡蕾等[7]研究表明，腹部手術(shù)后使用外源性白蛋白患者的平均住院時間長于未使用該制劑的患者，這可能是由于長期應(yīng)用外源性白蛋白使機(jī)體產(chǎn)生一定依賴性，自我調(diào)節(jié)功能下降導(dǎo)致的。因此，腹部外科術(shù)后血清白蛋白水平＞20 g/L 時，不需即刻補(bǔ)充白蛋白，應(yīng)根據(jù)患者的病情，給予合理的營養(yǎng)支持等對癥治療方案。

3.2 人血白蛋白其他不合理使用情況

審批表最后一項(xiàng)是其他用藥情況，主要填寫其他適合應(yīng)用白蛋白的情況。通過本研究發(fā)現(xiàn)，不合理申請?jiān)蛴?3.00%來源于審批表中的其他用藥情況。填寫最多的理由是外周水腫（3.08%）、營養(yǎng)支持（3.08%）和低蛋白血癥（2.86%），這也是本院臨床醫(yī)生爭議最多的理由。對于外周水腫患者，臨床一般將人血白蛋白用作利尿劑的輔助用藥，其中呋塞米占利尿劑使用的近95%。呋塞米和白蛋白聯(lián)合應(yīng)用在臨床實(shí)踐中非常常見。早在1987 年，Inoue 等[8]首次提出低白蛋白血癥會影響呋塞米的效力，呋塞米聯(lián)合白蛋白可以增加利尿反應(yīng)。然而呋塞米聯(lián)合白蛋白是否比單獨(dú)應(yīng)用呋塞米利尿效果更好目前尚無定論。目前已發(fā)表的研究中關(guān)于兩藥聯(lián)合的治療效果得出的結(jié)論存在不一致性。與單獨(dú)使用呋塞米相比，呋塞米聯(lián)合白蛋白可能會增強(qiáng)利尿和排鈉作用，但治療反應(yīng)的異質(zhì)性很高。最近的一項(xiàng)meta 分析結(jié)果顯示[9]，在白蛋白水平＜25 g/L 和白蛋白輸注劑量高（＞30 g）的患者中，白蛋白和呋塞米聯(lián)合給藥的利尿作用更好。由于支持呋塞米聯(lián)合白蛋白的證據(jù)具有不確定性，以及白蛋白的高成本和過敏風(fēng)險，因此不建議在外周水腫患者中常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用。對于營養(yǎng)不良患者，白蛋白缺乏人體必需的色氨酸、異亮氨酸等氨基酸，不能滿足機(jī)體合成蛋白質(zhì)的需求，因此也不推薦白蛋白作為營養(yǎng)支持的手段[10]。美國大學(xué)醫(yī)院聯(lián)合會（the Unuversity Hospital Consortium，UHC）指南及多篇研究指出低蛋白血癥為不合理應(yīng)用，盡管在文獻(xiàn)中反復(fù)提及，但低蛋白血癥仍然是白蛋白不合理應(yīng)用的重要原因之一。低蛋白血癥與炎癥有關(guān)，炎癥會增加毛細(xì)血管通透性，導(dǎo)致血清白蛋白逸出，在間質(zhì)中白蛋白是主要的細(xì)胞外清除劑、抗氧化劑以及細(xì)胞和基質(zhì)合成的氨基酸供體[11]。研究表明輸注白蛋白未減少重癥監(jiān)護(hù)病房的液體需求、感染率和病死率，這可能與外源性白蛋白的質(zhì)量有關(guān)，外源性白蛋白不可能處于肝臟中新合成白蛋白的天然狀態(tài)，這意味著外源性白蛋白不能發(fā)揮清除和抗氧化作用，僅作為氨基酸供體，可能會加速降解[12-13]。因此低蛋白血癥的治療應(yīng)基于糾正持續(xù)炎癥的原因，而不是輸注白蛋白。此外，白蛋白溶液的價格成本比具有相似功效的膠體或平衡鹽溶液高，因此如果沒有明確的益處證據(jù)，不推薦使用。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，白蛋白本應(yīng)用作二線治療（如產(chǎn)后大出血休克、膿毒癥性休克）的某些情況下，被錯誤地用作一線治療?？紤]到這種藥物的成本飆升和供應(yīng)短缺，有必要提醒醫(yī)生注意當(dāng)前的趨勢，在實(shí)踐中根據(jù)指南開藥。

3.3 人血白蛋白的用法用量

本院審批表限定申請3 d 用量，本研究結(jié)果顯示，共收集審批表588 份，涉及患者454 例，并存在連續(xù)申請應(yīng)用白蛋白的情況。16 個科室中有11 個科室的平均療程超過3 d，平均應(yīng)用劑量較高的科室有SICU、冠心病監(jiān)護(hù)室和普外科。雖然在臨床實(shí)踐中，缺乏關(guān)于白蛋白給藥時間、劑量和目標(biāo)濃度的指南和共識，但實(shí)際在臨床應(yīng)用中應(yīng)結(jié)合患者病情變化、相關(guān)檢查結(jié)果來判斷用藥效果，適時停藥[14]。有文獻(xiàn)指出，高劑量或高頻次輸注會導(dǎo)致血清白蛋白濃度快速校正，進(jìn)而引發(fā)更多不良事件，這與低鈉血癥患者血清鈉濃度快速校正所帶來的危害是一致的[15]。因此適量應(yīng)用白蛋白是至關(guān)重要的，還可避免不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)療資源浪費(fèi)。

本院人血白蛋白用量有34.61%為不合理應(yīng)用，增加的醫(yī)療成本有401 100 元。考慮到醫(yī)療預(yù)算，如何正確、合理地應(yīng)用人血白蛋白至關(guān)重要，可使有限的資源治療更多的患者。因此，人血白蛋白達(dá)到合理的用藥模式非常重要，有必要完善本院人血白蛋白審批表，對二線治療的適應(yīng)證進(jìn)行說明，避免將白蛋白當(dāng)作一線治療，并提醒醫(yī)務(wù)人員在臨床用藥實(shí)踐中嚴(yán)格遵守審批表適應(yīng)證用藥。同時，本項(xiàng)研究為回顧性研究，有一定限制，可能存在一些數(shù)據(jù)丟失，特別是關(guān)于白蛋白給藥的確切原因。另外還存在白蛋白已從藥房發(fā)放，但并未提供給患者的情況。