徐思怡 彭火平 徐佳偉 虞程棟 余騰驊 陳 雯 孫正魁

1.南昌大學研究生院醫(yī)學部，江西南昌 330006；

2.南昌大學附屬腫瘤醫(yī)院 江西省腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤外科，江西南昌 330029

乳腺癌已超過肺癌成為最常見的惡性腫瘤之一，是女性癌癥死亡的首要原因。乳腺癌可以分為四種亞型，分別為Lumina A 型、Lumina B 型、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）過表達型以及三陰性乳腺癌，超過70% 的乳腺癌是激素受體（hormone receptor，HR）陽性[1-3]，內(nèi)分泌治療已成為治療激素敏感型乳腺癌的主要且有效方式，但大部分患者最終會因內(nèi)分泌治療耐藥而導致疾病進展。臨床前研究發(fā)現(xiàn)磷脂酰肌醇3- 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/ 蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路（PAM 信號通路）在正常細胞中具有促進增殖、分化、血管生成、代謝等作用[4]，而在乳腺癌中與腫瘤內(nèi)分泌繼發(fā)性耐藥及乳腺癌發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[5]。因此，靶向PI3K 通路的抑制劑受到研究者的廣泛關(guān)注，旨在為進展期乳腺癌患者找到一個更有效且安全的聯(lián)合用藥策略[6-8]。

文獻計量分析作為一種分析模型，通過對相關(guān)文獻的分析，可以快速揭示某一特定研究領(lǐng)域的知識網(wǎng)絡(luò)、研究熱點的演變和新興趨勢[9]。然而，到目前為止，還沒有關(guān)于PI3K 信號通路在乳腺癌領(lǐng)域的文獻計量學研究。本研究從Web of Science（WOS）網(wǎng)站上檢索有關(guān)PI3K 信號通路在乳腺癌領(lǐng)域的研究文獻，并進行文獻計量學分析，旨在分析PI3K 信號通路與乳腺癌相關(guān)的研究文獻，探討該領(lǐng)域的研究趨勢、研究熱點及其他有用信息。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集

在WOS 核心數(shù)據(jù)庫中以“Breast cancer”和“PI3K”為主題詞檢索相關(guān)文獻，僅摘錄2022 年12 月31 日之前發(fā)布的相關(guān)英文文獻，結(jié)果共得到8094 篇WOS 核心文獻。將檢索出的8094 篇WOS核心合集文獻以“全記錄與引用的參考文獻”導出，并以純文本文件形式保存，以供后續(xù)分析。

1.2 數(shù)據(jù)處理與分析

本研究中用到的分析軟件包括Office 2021 和CiteSpace 6.1.R3 Advanced 軟件。將下載的文獻導入CiteSpace 軟件，利用其“Remove Duplication”功能刪除重復(fù)記錄，同時篩選保留論著、綜述及會議論文，最后共得到7590 篇文獻。CiteSpace 參數(shù)設(shè)置如下：時間跨度從1994—2022 年，時間切片為1 年，共選擇四種節(jié)點類型進行合作網(wǎng)絡(luò)分析：國家、機構(gòu)、關(guān)鍵詞和引文，同時選擇關(guān)鍵詞進行共現(xiàn)和突現(xiàn)分析，圖譜修剪方式選擇“Pathfinder”“Pruning sliced networks”“Pruning the merged network”，其他參數(shù)設(shè)置為默認值。

2 結(jié)果

2.1 年發(fā)文量分析

將本研究納入的7590 篇WOS 核心合集文獻按發(fā)表時間進行統(tǒng)計，結(jié)果顯示最早關(guān)于PI3K文獻發(fā)布于1994 年，1994—2000 年發(fā)文較少，除2019 年略有下降外，2000 年后發(fā)文量呈逐年上升趨勢，2021 年發(fā)文量最多，達691 篇，截至目前發(fā)文量仍在不斷上漲，由此可見PI3K 通路在乳腺癌研究領(lǐng)域越來越受到重視，成為近年來的研究熱點，具有十分重要的研究價值和研究潛力。見圖1。

圖1 1994—2022 年關(guān)于乳腺癌中PI3K 信號通路的年發(fā)文情況

2.2 發(fā)文國家/地區(qū)、機構(gòu)分析

2.2.1 國家/地區(qū)分析 用CiteSpace 軟件對世界各國家/地區(qū)發(fā)文情況及其合作關(guān)系進行可視化分析，并生成共現(xiàn)圖譜，圖譜密度0.0323，有93 個節(jié)點，138 條連線，時間切片為1 年。每個節(jié)點代表一個國家，較大的節(jié)點表示發(fā)布文章數(shù)更多。節(jié)點之間的連線代表國家之間的合作，連線粗細代表合作的密切程度。自1994 年以來，美國發(fā)文最多（2539 篇），其次是中國（2489 篇），兩國發(fā)文量占總發(fā)文量的67.62%，表明這兩個國家在此研究領(lǐng)域作出了巨大貢獻。中心性用于評估一個節(jié)點的重要性，盡管美國發(fā)表文章最多，但其中心性低于發(fā)文量不多的俄羅斯，提示俄羅斯在此領(lǐng)域的影響力高于美國。圖譜連線較稀疏，各國/地區(qū)間缺乏深層次的合作，且除美國和中國外，其他國家/地區(qū)發(fā)文量依然較少，表明該領(lǐng)域仍有許多值得探索的空間。見圖2。

2.2.2 機構(gòu)分析 對各機構(gòu)發(fā)文及合作情況進行可視化分析，共有774 個機構(gòu)發(fā)表文章，發(fā)表數(shù)排名前三的機構(gòu)分別是德克薩斯大學安德森癌癥研究中心（245 篇）、中國醫(yī)科大學（145 篇）、哈佛大學（140 篇），其中哈佛大學中心性最高（0.26），提示哈佛大學是本領(lǐng)域高產(chǎn)且最具影響力的機構(gòu)。值得注意的是，發(fā)文量排名前十的機構(gòu)中有5 個來自美國，5 個來自中國，由此可見研究力量仍集中于這兩個國家，在未來的研究中還應(yīng)加強與其他國家機構(gòu)的合作共享。見圖3。

2.3 關(guān)鍵詞可視化分析

2.3.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 關(guān)鍵詞是對研究內(nèi)容的高度凝練，對關(guān)鍵詞進行分析可以幫助我們快速掌握文章的主題，從而把握該領(lǐng)域的研究熱點及研究前沿。通過CiteSpace 軟件共提取出943 個關(guān)鍵詞，出現(xiàn)次數(shù)較多的關(guān)鍵詞包括乳腺癌、表達、激活、通路、生長、凋亡、蛋白質(zhì)、信號通路、磷酸化、抗腫瘤活性、雌激素受體，其中激活、磷酸化、蛋白質(zhì)、抗腫瘤活性的中心性＞0.1，提示這些關(guān)鍵詞是乳腺癌PI3K 通路領(lǐng)域的研究熱點。見圖4。

2.3.2 關(guān)鍵詞突現(xiàn) 突現(xiàn)詞是指一個詞或一篇文章在一段時間內(nèi)突然興起，是推斷特征研究領(lǐng)域研究前沿的重要指標[10]。在此提取了出現(xiàn)次數(shù)最多的30 個關(guān)鍵詞。突現(xiàn)強度和持續(xù)時間是評估突現(xiàn)詞的兩個指標，時間線用藍線表示，而突現(xiàn)則顯示為一段紅色條帶，表示突現(xiàn)的開始年份、結(jié)束年份和持續(xù)時間?！癙I3K”突現(xiàn)強度最強（38.93），其次是“雙盲”（30.18）；“PI3K”“乳腺上皮細胞”“腫瘤細胞”“因子受體”突現(xiàn)持續(xù)時間最長，均為16 年；截至2022 年仍處于爆發(fā)階段的是“促進”“三陰性乳腺癌”“雙盲”，表明這些關(guān)鍵詞是該領(lǐng)域的研究前沿，其中“雙盲”是2019 年出現(xiàn)的最新突現(xiàn)詞，突現(xiàn)強度為30.18。由此可見，PI3K 通路在乳腺癌中的研究已進入藥物臨床研究階段，PI3K 信號通路抑制劑聯(lián)合化療藥物、分子靶向藥物和放療將成為新的研究策略[11]。見圖5。

圖5 乳腺癌中PI3K 信號通路的關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析

2.4 文獻共被引分析

2.4.1 文獻共被引可視化分析 文獻共被引是指在被引文獻的參考文獻列表中，兩篇文章被共同引用的頻率[12]。利用CiteSpace 軟件構(gòu)建共被引參考文獻的引文網(wǎng)絡(luò)圖及聚類圖，聚類圖譜網(wǎng)絡(luò)模塊化Q值為0.8133，平均輪廓系數(shù)為0.9056，表明該網(wǎng)絡(luò)有較好的聚類性能及高度可靠性，且最大的22個聚類平均輪廓系數(shù)均＞0.8，進一步證實了該聚類的可靠性。聚類大小表示每個群集中包含的引用數(shù)，#0 進展期腫瘤是最大的聚類，包含229 篇引文。內(nèi)分泌治療聯(lián)合或不聯(lián)合CDK4/6 抑制劑是HR 陽性進展期乳腺癌患者的標準治療方案。然而，獲得性耐藥對內(nèi)分泌治療仍然是一個挑戰(zhàn)[13-15]。見圖6 ～7。

圖6 乳腺癌中PI3K 信號通路的研究文章共被引分析圖譜

圖7 乳腺癌中PI3K 信號通路的研究文章共被引聚類分析

2.4.2 引文突現(xiàn) 引文突現(xiàn)是確定當下最活躍研究主題的指標。共列出了突現(xiàn)強度最強的前25篇文章，Bray 等[16]于2018 年發(fā)表的“Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries”突現(xiàn)強度最強（106.17），且一直持續(xù)至今。文章參考國際癌癥研究機構(gòu)編制的“GLOBOCAN 2018”癌癥發(fā)病率和死亡率，提供了全球癌癥負擔的現(xiàn)狀報告，重點關(guān)注世界20 個地區(qū)的地理變異性。見圖8。

圖8 乳腺癌中PI3K 信號通路的研究文章引文突現(xiàn)分析

3 討論

本研究對WOS 核心合集中與乳腺癌PI3K 通路有關(guān)的7590 篇文章進行文獻計量學分析。利用Office 和CiteSpace 軟件對收集的數(shù)據(jù)進行聚類和可視化分析，以了解該領(lǐng)域的研究成果、研究熱點和研究前沿，從而為研究人員和臨床工作者提供新的思路。研究結(jié)果顯示，自1994 年開始，年發(fā)文量總體呈逐年上升趨勢，2016 年后年發(fā)文量均保持在500 篇以上，提示PI3K 信號通路仍是乳腺癌領(lǐng)域的研究熱點，因此本研究認為在未來幾年相關(guān)研究還將持續(xù)增加。除美國和中國外，其他國家在本領(lǐng)域相關(guān)研究較少，文章產(chǎn)出較少，且合作網(wǎng)絡(luò)稀疏，需要加強國際合作共享。研究還發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌PI3K信號通路領(lǐng)域中出現(xiàn)的高頻關(guān)鍵詞包括乳腺癌、表達、激活、雌激素受體等，最新研究趨勢突現(xiàn)詞包括“促進”“三陰性乳腺癌”“雙盲”。

基于目前PIK3CA 抑制劑聯(lián)合氟維司群在晚期HR 陽性乳腺癌患者中具有較好的臨床效果以及相關(guān)的臨床/臨床前試驗數(shù)據(jù)，PI3K 信號通路抑制劑將有良好的應(yīng)用前景。但PIK3CA 抑制劑僅適用于內(nèi)分泌治療后進展的晚期PIK3CA 突變患者，這大大限制了該藥的日常應(yīng)用，新的聯(lián)合用藥方案亟待進一步研究。同時大量基礎(chǔ)實驗結(jié)果顯示，PAM 信號通路與腫瘤免疫微環(huán)境存在交互效應(yīng)，PI3K 信號通路在免疫治療方面的作用也可以作為研究人員新的研究思路[16]。