林彧夫 李 芳 張秀萍 張真真 程莉莎 蘇志敏 李智勇

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門(mén)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建廈門(mén) 361015；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門(mén)醫(yī)院肝腫瘤內(nèi)科，福建廈門(mén) 361015

肝臟是晚期惡性腫瘤常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，約50%的轉(zhuǎn)移性癌癥患者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[1-2]，預(yù)后不佳，是癌癥相關(guān)病死的主要原因之一[2]。而肝轉(zhuǎn)移灶的控制對(duì)患者癥狀和預(yù)后有重要影響，肝臟局部治療可以提高疾病控制率，并可改善生存預(yù)后[2]。肝切除術(shù)和肝臟腫瘤消融術(shù)可根治轉(zhuǎn)移性肝癌，但大部分患者無(wú)根治性手術(shù)或接受腫瘤消融治療的機(jī)會(huì)[3]。肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic artery infusin chemotherapy，HAIC）是一種可行且有前景的局部治療手段，可用于治療不可切除的轉(zhuǎn)移性肝癌患者[4-5]。本研究采用HAIC 聯(lián)合全身抗腫瘤治療惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者，觀察其臨床療效及安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18 ～75 歲；②經(jīng)細(xì)胞病理學(xué)及組織病理學(xué)確診的惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者，并接受HAIC 治療；③臨床資料完整且真實(shí)；④自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述入組標(biāo)準(zhǔn)；②合并嚴(yán)重肝腎功能異常及造血系統(tǒng)異常；③合并其他惡性腫瘤者；④存在精神障礙者。

共納入2020 年12 月至2022 年3 月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門(mén)醫(yī)院（本院）收治的23 例接受肝動(dòng)脈灌注化療的多線治療失敗、肝轉(zhuǎn)移為主的惡性腫瘤患者。其中男15 例，女8 例，年齡34 ～75 歲，中位年齡58 歲。其中腸癌13 例，胃癌2 例，胰腺癌4 例，乳腺癌1 例，卵巢癌1 例，肺癌2 例。23 例患者中已經(jīng)經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)二線治療3 例，三線及以上治療20 例。本研究方案通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：B2020-049），患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 HAIC 治療方案 行右側(cè)股動(dòng)脈（或其他動(dòng)脈如橈動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈等）穿刺，將5F RH 導(dǎo)管（日本泰爾茂導(dǎo)管插入并分別在腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈進(jìn)行動(dòng)脈造影檢查；根據(jù)腫瘤的動(dòng)脈供血情況，選擇性將導(dǎo)管置入腫瘤供血?jiǎng)用}。如果腫瘤同時(shí)接受腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈供血，或有其他來(lái)源的供血?jiǎng)用}，則將導(dǎo)管置入腫瘤最大的供血?jiǎng)用}。HAIC 灌注化療方案：根據(jù)原發(fā)腫瘤病理類型選擇，治療結(jié)束后拔出動(dòng)脈導(dǎo)管，穿刺點(diǎn)壓迫止血，每3 ～4 周一個(gè)療程。術(shù)前、術(shù)后第1 天、術(shù)后第3 天隨訪血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原、腫瘤標(biāo)志物等變化；每2 個(gè)月影像學(xué)檢查1 次。

1.2.2 全身治療方案 HAIC 聯(lián)合全身化療6 例，聯(lián)合靶向抗血管生成治療9 例，聯(lián)合靶向抗血管生成治療+全身化療7 例，聯(lián)合靶向抗血管生成治療+免疫治療1 例，見(jiàn)表1。

表1 患者基本信息、聯(lián)合治療情況及療效

1.3 隨訪及評(píng)價(jià)指標(biāo)

依據(jù)實(shí)體瘤新療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：修訂版RECIST指南（RECIST 1.1）進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（完全緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%?？陀^有效率（objective remission rate，ORR）=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。腫瘤負(fù)荷評(píng)分[6]（tumor burden score，TBS），以轉(zhuǎn)移灶的最大直徑為橫軸，數(shù)目為縱軸，以TBS2=最大直徑2+數(shù)目2的公式為基礎(chǔ)構(gòu)建坐標(biāo)系，將TBS＞9 定義為高腫瘤負(fù)荷，TBS ≤9 定義為低腫瘤負(fù)荷。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)按照美國(guó)NCI 制定的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（national cancer institute common terminology criteria for adverse events，NCI-CTCAE）4.03 版[7]。 無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）定義為HAIC 治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。未進(jìn)展者按照截尾值處理，截尾時(shí)間為確認(rèn)其未進(jìn)展的末次隨訪時(shí)間。采用查閱病例、門(mén)診、互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院和電話等方式進(jìn)行隨訪，末次隨訪時(shí)間截至2022 年12 月31 日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。采用Kaplan-Meier 繪制生存曲線，Log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析。以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 全組患者ORR及PFS

截至2022 年12 月31 末次隨訪，中位隨訪時(shí)間為11.2 個(gè)月（95%CI：5.60 ～11.94）。其中部分緩解（patial response，PR） 6 例，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD） 12 例，疾病進(jìn)展（progression disease，PD） 5 例，ORR 為26.09%（6/23），DCR 為78.26%（18/23），見(jiàn)表1，中位PFS 為4.10 個(gè)月（95%CI：2.06 ～5.53），生存曲線見(jiàn)圖1。

圖1 23 例患者Kaplan-Meier 無(wú)疾病進(jìn)展生存曲線

2.2 不同因素分層患者PFS比較

單因素分析顯示：腫瘤負(fù)荷、肝轉(zhuǎn)移灶血供、療效、治療線數(shù)與患者的中位PFS 相關(guān)（P＜ 0.05）。Cox 多因素分析顯示：療效、治療線數(shù)、肝轉(zhuǎn)移灶血供是影響HAIC 治療PFS 的獨(dú)立影響因素（P＜ 0.05）。見(jiàn)表2 ～3、圖2。

圖2 腫瘤負(fù)荷、肝轉(zhuǎn)移灶血供、療效、治療線數(shù)與患者的中位PFS 相關(guān)性

表2 各變量與中位PFS的單因素分析

表3 各變量與中位PFS的多因素分析

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

不良反應(yīng)以骨髓抑制及肝功能損害為主，發(fā)生率均為26.09%（6/23），未見(jiàn)介入手術(shù)相關(guān)穿刺并發(fā)癥；總體不良反應(yīng)以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為主，占52.17%（12/23），Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)為17.39%（4/23），無(wú)Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)（表4）。肝轉(zhuǎn)移灶腫瘤負(fù)荷高的患者在術(shù)后預(yù)防性保肝治療下，肝功能損害的發(fā)生率與腫瘤負(fù)荷低的患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.174，P=0.369），見(jiàn)表5。

表4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

表5 肝功損害與腫瘤負(fù)荷關(guān)系

3 討論

肝轉(zhuǎn)移是影響晚期腫瘤患者病情控制和生活質(zhì)量的重要因素，且肝轉(zhuǎn)移病灶的持續(xù)進(jìn)展是晚期腫瘤治療面臨的重大挑戰(zhàn)，許多患者盡管進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)的全身化療，但疾病仍進(jìn)展，后續(xù)單純?nèi)碇委煫@益有限，因此，全身治療聯(lián)合肝臟病灶局部治療模式或可提高轉(zhuǎn)移性肝癌患者的總體預(yù)后[8]。

HAIC 作為肝臟局部治療的一種方式，常用于治療結(jié)直腸癌合并不可切除肝轉(zhuǎn)移全身化療失敗的患者[8]。由于HAIC 直接向腫瘤輸注比全身化療更高濃度的抗腫瘤藥物，可增強(qiáng)抗腫瘤作用，降低全身毒性，因此對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的難治性肝轉(zhuǎn)移患者仍然是可選的有效治療之一[9]。HAIC 配合使用適當(dāng)?shù)膶?duì)腫瘤敏感的化療藥物對(duì)提高肝轉(zhuǎn)移灶的局控率、生存率和轉(zhuǎn)化率有著重大意義[4-5，10-16]。經(jīng)靜脈途徑行系統(tǒng)化療，腫瘤局部藥物濃度主要依賴于腫瘤血供，因此腫瘤異質(zhì)性越高，血供越豐富，療效反應(yīng)越好；而經(jīng)動(dòng)脈直接行HAIC 治療，從給藥方式上提高了局部藥物濃度，從而降低對(duì)腫瘤血供的影響[4-5，10-15]。并且，HAIC 可持續(xù)多日給藥，延長(zhǎng)高濃度化療藥物的作用時(shí)間，并且無(wú)須使用栓塞劑，可以杜絕栓塞綜合征及異位栓塞等不良事件發(fā)生，具有更好的安全性及有效性[17]。本研究納入23 例惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移多線治療失敗患者，經(jīng)過(guò)HAIC 聯(lián)合全身化療或靶向治療，中位PFS 為4.10 個(gè)月（95%CI：2.06 ～5.53），ORR 為26.09%（6/23），DCR 為78.26%（18/23），起到了良好的治療作用。

HAIC 既往證據(jù)多用于原發(fā)性肝癌以及胃腸道惡性腫瘤患者中，對(duì)于其他瘤種研究相對(duì)較少，本研究首次研究非胃腸道轉(zhuǎn)移性肝癌患者，其中56.5%（13/23）患者為結(jié)直腸癌患者，ORR為23.07%（3/13），DCR 為76.92%（10/13）；43.5%（10/23）患者為非腸癌患者，ORR 為30%（3/10），DCR 為80%（8/10），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢?jiàn)對(duì)于非結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，HAIC 聯(lián)合全身化療顯示出了相似的有效性，可考慮在其他瘤種中推廣使用。有文獻(xiàn)報(bào)道[17]，影響胃癌肝轉(zhuǎn)移患者HAIC 治療的預(yù)后因素主要為有無(wú)肝外轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間、化療方案的選擇等。本研究進(jìn)行單因素及多因素分析結(jié)果顯示：療效、治療線數(shù)、肝轉(zhuǎn)移灶血供是影響HAIC 治療PFS 的獨(dú)立影響因素（P＜ 0.05）。影響因素差異可能是因?yàn)榱龇N選擇差異、肝動(dòng)脈灌注藥物差異及聯(lián)合全身抗腫瘤方案差異所導(dǎo)致，后續(xù)期待大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。

據(jù)報(bào)道[17-22]，HAIC 常見(jiàn)不良反應(yīng)有：①導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥，包括導(dǎo)管脫落移位、堵塞、導(dǎo)管相關(guān)感染。②插管導(dǎo)致血管閉塞、狹窄、夾層，皮下血腫或瘀血等。③化療藥物持續(xù)動(dòng)脈灌注引起動(dòng)脈痙攣等導(dǎo)致腹上區(qū)疼痛。④化療相關(guān)不良反應(yīng)，較全身化療輕，通常對(duì)癥處理后可快速好轉(zhuǎn)。本研究中未見(jiàn)介入手術(shù)相關(guān)穿刺并發(fā)癥，可見(jiàn)HAIC 手術(shù)并發(fā)癥產(chǎn)生與手術(shù)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)及技術(shù)水平相關(guān)，需要熟練掌握該項(xiàng)技術(shù)的醫(yī)生實(shí)行手術(shù)操作，技術(shù)要求相對(duì)較高；本研究主要不良反應(yīng)以骨髓抑制及肝功能損害為主，發(fā)生率均為26.09%（6/23），總體不良反應(yīng)以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為主，占52.17%（12/23），無(wú)Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)。既往研究顯示肝腫瘤負(fù)荷大小是影響肝臟局部治療后肝功能異常發(fā)生的重要影響因素[2]，但本研究結(jié)果顯示，HAIC 并未增加肝轉(zhuǎn)移灶腫瘤負(fù)荷較大患者術(shù)后肝損傷發(fā)生率?？傮w而言，HAIC 對(duì)多線治療后失敗實(shí)體瘤治療安全性尚可，不良反應(yīng)可控。

綜上所述，HAIC 聯(lián)合全身化療或靶向治療惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者近期療效確切，技術(shù)安全可行，不良反應(yīng)可控。對(duì)于惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者，即使是多線治療失敗，HAIC 仍是臨床可選的治療策略。本研究為單中心回顧性研究，后續(xù)需多中心、大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。