黃霞 羅月華

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）是指女性與同一伴侶連續(xù)出現(xiàn)三次及以上的自然流產(chǎn)或生化妊娠，以陰道流血、腹痛等癥狀為主要臨床表現(xiàn)，屬于婦產(chǎn)科常見病，可對患者的子宮內(nèi)膜造成損傷，增加自然流產(chǎn)率與陰道感染率，給女性的身心帶來極大痛苦。當(dāng)前臨床普遍認(rèn)為RSA 的發(fā)生與黃體功能不足、遺傳、內(nèi)分泌異常等因素有關(guān)，但仍有20%左右的患者病因尚不明確[1-2]。藥物治療作為RSA 患者臨床常見治療方式，以黃體酮、葉酸等較為常見，一定程度上能夠改善患者臨床癥狀，但其療效仍然有限。隨著臨床對RSA 的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)封閉抗體缺乏是引起反復(fù)流產(chǎn)的重要原因，故而免疫療法逐漸在RSA 的治療中得到應(yīng)用[3-4]。相關(guān)研究顯示，免疫療法能夠改善RSA 患者機(jī)體T 淋巴細(xì)胞水平與妊娠結(jié)局[5-6]?；诖?，本研究將免疫球蛋白聯(lián)合黃體酮在RSA 患者中的療效進(jìn)行觀察，內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇上海市東方醫(yī)院吉安醫(yī)院2019 年2 月—2022 年4 月收治的82 例RSA 患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：RSA 的診斷符合文獻(xiàn)[7]《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；黃體功能不全；資料完整，能夠配合完成本研究。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究所用藥物存在禁忌；合并心理或精神疾??；合并內(nèi)分泌異常；伴有嚴(yán)重感染性疾病。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，各41 例。本研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)?；颊呒凹覍倬ね獗狙芯?。

1.2 方法

對照組采用黃體酮治療，予以黃體酮注射液（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H33020828，規(guī)格：1 mL∶20 mg），20 mg/次，行肌內(nèi)注射，每天1 次，持續(xù)治療至孕12 周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫球蛋白治療，予以人免疫球蛋白（生產(chǎn)廠家：山東泰邦生物制品有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20013001，規(guī)格：5%50 mL），200 mg/kg，行靜脈滴注，滴速2.5～3.0 mL/min，每4 周治療1 次，持續(xù)治療至孕12 周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）免疫功能。對比兩組治療前后免疫功能，包含CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平，分別取患者空腹靜脈血，離心處理后取上層清液以免疫標(biāo)記法進(jìn)行測定。（2）性激素。對比兩組治療前后性激素水平，包含孕酮（P）、雌二醇（E2）水平，分別取患者空腹靜脈血，離心處理后取上層清液以化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行測定。（3）妊娠結(jié)局。隨訪記錄兩組妊娠結(jié)局，包含足月分娩、早產(chǎn)存活、流產(chǎn)、早產(chǎn)死亡，足月分娩、早產(chǎn)存活均視為妊娠成功。（4）不良反應(yīng)。對比兩組胃腸道反應(yīng)、皮疹、胸悶及乏力發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

觀察組年齡22～48 歲，平均（33.28±5.19）歲；孕周4～6 周，平均（5.03±0.55）周；流產(chǎn)次數(shù)3～5 次，平均（4.06±0.78）次。對照組年齡22～47 歲，平均（33.31±5.21）歲；孕周4～6 周，平均（5.01±0.54）周；流產(chǎn)次數(shù)3～5 次，平均（4.04±0.81）次。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 免疫功能

兩組治療前免疫功能指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組免疫功能指標(biāo)均改善，與對照組相比，觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均更高，CD8+水平更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組免疫功能指標(biāo)水平對比（±s）

表1 兩組免疫功能指標(biāo)水平對比（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=41） 53.52±5.37 56.59±5.77* 40.69±4.69 45.43±4.85* 35.38±3.79 32.36±2.24* 1.15±0.12 1.40±0.23*觀察組（n=41） 54.02±5.44 61.69±6.02* 41.25±4.73 49.96±5.11* 36.12±3.88 27.37±2.16* 1.14±0.14 1.80±0.26*t 值 0.419 3.916 0.538 4.117 0.874 10.268 0.347 7.378 P 值 0.677 0.000 0.592 0.000 0.385 0.000 0.729 0.000

2.3 性激素水平

兩組治療前性激素指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組以上指標(biāo)均升高，與對照組相比，觀察組性激素指標(biāo)水平均更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組性激素指標(biāo)水平對比（±s）

表2 兩組性激素指標(biāo)水平對比（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 P（μg/L）E2（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=41） 20.42±3.23 30.26±4.25* 176.25±22.98 1 123.38±135.46*觀察組（n=41） 20.34±3.05 38.76±4.72* 175.11±20.71 1 284.48±139.71*t 值 0.115 8.569 0.236 5.301 P 值 0.908 0.000 0.814 0.000

2.4 妊娠結(jié)局

兩組治療期間均無流產(chǎn)發(fā)生。觀察組妊娠成功率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.011，P=0.014），見表3。

表3 兩組妊娠結(jié)局對比[例（%）]

2.5 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.499，P=0.480），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比[例（%）]

3 討論

RSA 屬于妊娠常見并發(fā)癥，如治療不及時，不僅可導(dǎo)致再次流產(chǎn)的發(fā)生，還會對生殖系統(tǒng)的健康造成負(fù)面影響，不利于預(yù)后[8-9]。當(dāng)前臨床尚無治療RSA 的特效手段，多依據(jù)其病因?qū)嵤┲委?，但其病因?fù)雜，與遺傳、內(nèi)分泌及生殖器官等多種因素有關(guān)，其中黃體功能障礙是關(guān)鍵因素之一[10-11]。因此，臨床多采用黃體酮治療，該藥作為天然孕激素，不僅可提高黃體功能，達(dá)到維持妊娠的作用，還可減少子宮收縮，營造良好的受精卵著床發(fā)育環(huán)境，降低流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險。但單一用藥整體療效欠佳，且長期、大劑量用藥可導(dǎo)致胎兒畸形，影響母嬰預(yù)后。

隨著臨床對RSA 研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)該病的發(fā)生與免疫系統(tǒng)具有較強(qiáng)的相關(guān)性[12-13]。免疫球蛋白是一種與抗體分子類似的球蛋白，含有多種封閉抗體，可針對機(jī)體低下或亢進(jìn)的免疫狀態(tài)，人為增加或抑制機(jī)體免疫功能[14-15]。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組治療后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均較高，CD8+水平較低，性激素指標(biāo)水平均較高，妊娠成功率較高，提示針對RSA 患者實施免疫球蛋白聯(lián)合黃體酮治療的效果顯著。本研究應(yīng)用免疫球蛋白進(jìn)行RSA 治療，通過輸入抗體，可對母體各類免疫細(xì)胞的數(shù)量、活性起到調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而利于改善機(jī)體免疫系統(tǒng)，促進(jìn)胚胎獲得滋養(yǎng)，提高妊娠成功率，改善妊娠結(jié)局。免疫球蛋白還可通過刺激母體產(chǎn)生封閉抗體，識別妊娠同源抗體，減輕胚胎排斥，還可促進(jìn)孕激素、雌性激素分泌，優(yōu)化受精卵著床條件，改善妊娠狀態(tài)[16-18]。本研究還顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，提示免疫球蛋白聯(lián)合黃體酮應(yīng)用于RSA 患者中，不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生，具有較好的應(yīng)用安全性。黃體酮治療RSA，可改善卵巢黃體功能，為胚胎的順利著床提供條件，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用免疫球蛋白，可進(jìn)一步改善機(jī)體性激素水平，提升T 淋巴細(xì)胞水平，改善機(jī)體免疫狀態(tài)[19]。周麗霞等[20]研究表明，在黃體酮、人絨毛膜促性腺激素治療RSA 的基礎(chǔ)上加用免疫球蛋白能夠獲得較好效果，利于改善機(jī)體性激素分泌平衡，提升妊娠成功率，且具有較好的應(yīng)用安全性，本研究結(jié)果與之具有一致性。但受到現(xiàn)有研究條件、時間等因素的影響，本研究樣本容量較小，且觀察時間較短，存在一定不足，后續(xù)研究中有待進(jìn)一步擴(kuò)大研究規(guī)模、增加隨訪指標(biāo)，以更進(jìn)一步挖掘免疫球蛋白與黃體酮聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)勢及作用機(jī)制，以為臨床提供更為全面的指導(dǎo)。

綜上所述，免疫球蛋白聯(lián)合黃體酮能夠改善RSA 患者免疫功能與性激素水平，提升妊娠成功率，且具有較好的應(yīng)用安全性。