徐斐 肖靜

作為早產(chǎn)兒常見病—呼吸暫停，具有較高的發(fā)病率，嚴重可危及早產(chǎn)兒生命安全。呼吸暫停是指患兒呼吸停止≥20 s，或暫停時間＜20 s 但心率過緩，患兒臨床表現(xiàn)出呼吸困難、氣促、發(fā)紺等低氧血癥。臨床認為導(dǎo)致該病原因與患兒肺表面缺少活性物質(zhì)有關(guān)，且該病可影響患兒腦血流動力學(xué)，導(dǎo)致患兒腦部暫時性缺氧，影響患兒腦神經(jīng)發(fā)育[1]。臨床治療新生兒呼吸暫停以藥物、通氣治療為主。肺表面活性物質(zhì)可提高肺順應(yīng)性，降低肺泡表面張力，促進氧合，改善通氣。但常規(guī)氣管插管-肺表面活性物質(zhì)-拔管技術(shù)包含氣管插管、注入肺表面活性物質(zhì)、拔管后進行無創(chuàng)通氣，會損傷患兒氣道黏膜，且給藥時正壓通氣會加重肺組織損傷。微創(chuàng)注入肺表面活性物質(zhì)技術(shù)使用細管代替常規(guī)氣管插管，微創(chuàng)注入肺表面活性物質(zhì)，通過自主呼吸，實現(xiàn)肺表面活性物質(zhì)的彌散和分布，降低風(fēng)險，安全性較高[2]。枸櫞酸咖啡因是一種中樞神經(jīng)興奮劑，生物利用度較高，能夠穿透腦屏障，減少機械通氣時間，可促進神經(jīng)發(fā)育[3]。臨床對微創(chuàng)肺表面活性物質(zhì)給藥方式聯(lián)合枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停研究較少，為此，本文旨在探究微創(chuàng)肺表面活性物質(zhì)給藥聯(lián)合枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停效果，為臨床提供最佳治療方案，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年3 月—2023 年3 月上饒市立醫(yī)院收治的呼吸暫停早產(chǎn)兒94 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合呼吸暫停診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]。（2）呼吸暫停反復(fù)發(fā)作。（3）未進行氣管插管治療。（4）早產(chǎn)胎齡30～36 周。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他疾病導(dǎo)致的呼吸衰竭。（2）遺傳性代謝病。（3）宮內(nèi)感染。（4）先天性呼吸道畸形。按照隨機數(shù)字表法將其分為對照組及觀察組，各47 例。監(jiān)護人均簽署知情同意書。經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

對照組接受枸櫞酸咖啡因注射液[生產(chǎn)廠家：華潤雙鶴利民藥業(yè)（濟南）有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20203034，規(guī)格：1 mL∶20 mg]治療，初始劑量20 mg/kg，靜脈滴注，滴注時間30 min，24 h 后實施5 mg/kg 維持劑量，用藥方式每24 小時靜脈滴注一次，滴注10 min。治療7 d。觀察組聯(lián)合微創(chuàng)肺表面活性物質(zhì)給藥治療，枸櫞酸咖啡因與上述用法一致。微創(chuàng)肺表面活性物質(zhì)治療方式：給予患兒經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣，由喉鏡輔助，充分暴露聲門，置入一次性使用呼吸道用吸引導(dǎo)管，深度（cm）=體重（kg）+6。使用置管手將吸引管有效固定，移除喉鏡，使用注射器將注射用牛肺表面活性劑（生產(chǎn)廠家：華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20052128，規(guī)格：70 mg）連接吸引導(dǎo)管，劑量100 mg/kg，1 min 內(nèi)將其注入氣管內(nèi)，完成后拔除吸引導(dǎo)管。治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）臨床指標(biāo)。記錄兩組臨床指標(biāo)改善時間，包括呼吸暫停發(fā)作次數(shù)（治療7 d 內(nèi)）、機械通氣時間、吸氧時間。（2）血氣指標(biāo)。治療前后采集兩組新生兒靜脈血2 mL，使用血氣分析儀檢測兩組pH、血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、血氧飽和度（SaO2）。（3）肺功能指標(biāo)。治療前后，使用肺功能儀測定兩組潮氣量（TV）、每分鐘通氣量（MV）、達峰時間比、達峰容積比。（4）相關(guān)細胞因子指標(biāo)。治療前后采集兩組新生兒靜脈血2 mL，使用ELISA 法檢測兩組血清鐵蛋白（SF）、Clara 細胞分泌蛋白16（CC16）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7（BMP-7）、β-內(nèi)啡肽（β-EP）。（5）氧化應(yīng)激指標(biāo)。治療前后采集兩組新生兒靜脈血2 mL，使用ELISA 法檢測兩組超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）、一氧化氮（NO）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

運用SPSS 26.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用率（%）表示，比較用χ2檢驗；計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

對照組男24 例，女23 例；胎齡31～36 周，平均（33.19±0.26）周；分娩方式：剖宮產(chǎn)31 例，順產(chǎn)16 例；出生體重：1 717.12～2 400.86 g，平均（1 998.76±23.09）g。觀察組男23 例，女24 例；胎齡30～35 周，平均（33.21±0.27）周；分娩方式：剖宮產(chǎn)30 例，順產(chǎn)17 例；出生體重：1 745.19～2 409.13 g，平均（1 988.81±23.13）g。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床指標(biāo)改善時間比較

觀察組呼吸暫停發(fā)作次數(shù)少于對照組，觀察組機械通氣時間、吸氧時間均短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床指標(biāo)改善時間比較（±s）

表1 兩組臨床指標(biāo)改善時間比較（±s）

吸氧時間（d）觀察組（n=47） 3.11±0.21 5.01±0.75 6.01±0.80對照組（n=47） 6.49±0.33 7.89±0.86 9.58±0.95 t 值 59.241 17.303 19.706 P 值 0.000 0.000 0.000組別 呼吸暫停發(fā)作次數(shù)（次）機械通氣時間（d）

2.3 兩組血氣指標(biāo)比較

治療前，兩組pH、PaO2、PaCO2、SaO2水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組pH、PaO2、SaO2水平較治療前均升高，且觀察組pH、PaO2、SaO2均高于對照組，兩組PaCO2水平較治療前均降低，且觀察組PaCO2低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血氣指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組血氣指標(biāo)比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）SaO2（%）pH治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=47） 44.12±0.91 72.18±1.26* 49.57±1.22 37.03±1.03* 84.46±0.49 98.94±0.69* 7.08±0.06 7.41±0.09*對照組（n=47） 44.18±0.95 66.87±1.15* 49.61±1.29 41.59±1.57* 84.50±0.51 92.56±0.71* 7.09±0.07 7.32±0.11*t 值 0.313 21.340 0.154 16.649 0.388 44.179 0.744 4.341 P 值 0.755 0.000 0.878 0.000 0.699 0.000 0.459 0.000

2.4 兩組肺功能指標(biāo)比較

治療前，兩組TV、MV、達峰時間比、達峰容積比比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組TV、MV 較治療前均降低，且觀察組均低于對照組；達峰時間比、達峰容積比較治療前均升高，且觀察組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組肺功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組肺功能指標(biāo)比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 TV（mL/kg）MV[L/（min·kg）]達峰時間比（%）達峰容積比（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=47） 9.12±0.17 7.17±0.10* 0.68±0.08 0.45±0.05* 21.61±1.92 38.49±2.16* 23.75±2.01 38.97±3.65*對照組（n=47） 9.16±0.19 8.59±0.15* 0.70±0.09 0.60±0.06* 21.67±1.93 31.02±2.04* 23.81±2.04 32.56±3.21*t 值 1.076 54.000 1.139 13.167 0.151 17.237 0.144 9.041 P 值 0.285 0.000 0.258 0.000 0.880 0.000 0.886 0.000

2.5 兩組相關(guān)細胞因子指標(biāo)比較

治療前，兩組SF、CC16、BMP-7、β-EP 對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組SF、CC16、BMP-7、β-EP 較治療前均降低，且觀察組SF、CC16、BMP-7、β-EP 均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組相關(guān)細胞因子水平比較（±s）

表4 兩組相關(guān)細胞因子水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 SF（μg/L）CC16（mg/L）BMP-7（ng/mL）β-EP（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=47） 178.12±44.16 102.36±39.03* 55.87±2.01 18.12±1.59* 48.19±2.75 39.15±2.44* 315.48±23.49 125.15±10.14對照組（n=47） 178.90±44.21 160.49±40.61* 55.91±2.05 26.95±1.73* 48.23±2.81 44.58±2.63* 315.81±23.57 217.02±13.55 t 值 0.086 0.075 0.096 25.763 0.070 10.376 0.068 37.215 P 值 0.932 0.000 0.924 0.000 0.944 0.000 0.946 0.000

2.6 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療前，兩組SOD、MDA、GSH、NO 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組MDA、NO 較治療前均降低、SOD、GSH 較治療前均升高，且觀察組MDA、NO 均低于對照組，SOD、GSH 均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

表5 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 MDA（μmol/L）NO（μmol/L）SOD（U/L）GSH（U/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=47） 8.16±1.12 5.56±1.01* 28.15±8.76 15.06±5.47* 54.18±5.70 97.01±7.01 10.01±1.67 18.78±2.01*對照組（n=47） 8.25±1.14 6.97±1.97* 28.29±8.81 18.58±5.97* 54.56±5.78 70.24±6.14 10.06±1.71 14.07±1.92*t 值 0.343 4.366 0.077 2.980 0.321 19.694 0.143 11.617 P 值 0.732 0.000 0.939 0.004 0.749 0.000 0.886 0.000

3 討論

呼吸暫停是導(dǎo)致早產(chǎn)兒死亡的主要原因之一，有研究指出，患兒出現(xiàn)反復(fù)呼吸暫?？芍履X組織損傷，影響患兒神經(jīng)發(fā)育[6]。另有研究顯示，胎齡越小患兒呼吸暫停發(fā)生率越高[7]。臨床治療早產(chǎn)兒呼吸暫停主要以輔助通氣、藥物治療、吸氧等為主。枸櫞酸咖啡因是治療呼吸暫停一線藥物，可阻斷腺苷受體，進而刺激呼吸中樞，提升二氧化碳敏感性，加快呼吸頻率，改善呼吸暫停[8]。枸櫞酸咖啡作用機制與茶堿類藥物相似，但該藥物血藥濃度較廣，呼吸興奮度更強。有研究顯示，枸櫞酸咖啡因可增強膈肌收縮性，改善膈肌疲勞，提升膈肌收縮力[9]。微創(chuàng)肺表面活性物質(zhì)是一種侵入性較小的給藥方式，在無創(chuàng)通氣輔助下，經(jīng)吸引導(dǎo)管將肺表面活性物質(zhì)輸注進氣管，具有創(chuàng)傷小、肺組織并發(fā)癥發(fā)生率低的優(yōu)勢，被國內(nèi)外廣泛應(yīng)用[10-11]。本文結(jié)果顯示，觀察組呼吸暫停發(fā)作次數(shù)少于對照組、機械通氣時間、吸氧時間均短于對照組；說明枸櫞酸咖啡因聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)治療早產(chǎn)兒呼吸暫停效果顯著，可快速改善患兒呼吸暫停癥狀。

通過對人體血液進行血氣分析可了解呼吸功能、酸堿平衡，并可體現(xiàn)肺部換氣功能[11]。PaO2、PaCO2、SaO2、pH 是 臨 床 常 用 評 價 指 標(biāo)。其 中PaO2、PaCO2能夠體現(xiàn)吸入氣體的氧分壓、外呼吸功能狀態(tài)[12]。SaO2是呼吸循環(huán)的重要生理參數(shù)，其可作為評價肺氧合能力和血紅蛋白攜氧能力的指標(biāo)。本文結(jié)果顯示，觀察組pH、PaO2、SaO2均高于對照組，PaCO2低于對照組。說明枸櫞酸咖啡因聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)可改善呼吸暫?；純貉獨庵笜?biāo)，提升治療效果。其原因可能在于聯(lián)合治療可加速呼吸暫?；純憾趸寂懦觯嵘齋aO2，改善呼吸和肺部換氣功能，可預(yù)防二氧化碳潴留損傷患兒神經(jīng)系統(tǒng)。

呼吸暫?；純旱纳窠?jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)均處于抑制狀態(tài)，并對二氧化碳的刺激反應(yīng)降低。因發(fā)生呼吸暫?；純憾酁樵绠a(chǎn)兒，其肺部未發(fā)育完善，導(dǎo)致肺表面活性物質(zhì)產(chǎn)生和釋放不足，致使肺順應(yīng)性較差[13-14]。本文結(jié)果顯示，觀察組TV、MV 均低于對照組,達峰時間比、達峰容積比均高于對照組。說明枸櫞酸咖啡因聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)可改善呼吸暫?；純悍喂δ?。其原因可能在于聯(lián)合治療通過刺激呼吸中樞，阻斷腺苷受體，提升呼吸肌功能，降低肺部阻力，提升肺順應(yīng)性，提高治療效果。

SF 是一種急性期蛋白，通過內(nèi)皮細胞和干細胞合成，存在于儲鐵蛋白復(fù)合物中，可修復(fù)組織，并有免疫抑制功能，可促進鐵代謝。有研究顯示，SF表達量可作為評價肺損傷敏感性指標(biāo)，其水平越高肺損傷越嚴重[15]。CC16 是通過終末端支氣管和細支氣管分娩的特異性蛋白，可抑制細胞膜磷脂酶A2活性，抑制花生四烯酸釋放，從而抑制脂質(zhì)類介質(zhì)，發(fā)揮抗炎作用。有研究顯示，呼吸暫?；純篊C16表達量異常升高，且血管內(nèi)皮和肺泡上皮完整性受損[16]。因此，臨床將CC16 作為評價血管內(nèi)皮和肺泡完整性的敏感性指標(biāo)。BMP-7 是一種細胞間質(zhì)因子，能夠提升氣道高反應(yīng)性，促使呼吸道平滑肌痙攣[17]。β-EP 通過下丘腦垂體分泌，其指標(biāo)可體現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)激損傷程度，其表達量與神經(jīng)損傷程度呈正比例關(guān)系。本文結(jié)果顯示，治療后，觀察組SF、CC16、BMP-7、β-EP 均低于對照組；說明枸櫞酸咖啡因聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)可降低SF、CC16、BMP-7 水平，促進神經(jīng)功能發(fā)育。其原因可能在于聯(lián)合治療可有效刺激呼吸中樞，改善呼吸抑制，增加通氣量，提升呼吸肌收縮力，促使腦組織獲得充足供血、供氧，降低對神經(jīng)系統(tǒng)的刺激。

有研究顯示，氧化應(yīng)激參與新生兒呼吸暫停疾病發(fā)生和進展[18]。在患兒出現(xiàn)呼吸暫停后，機體產(chǎn)生活性氧，機體在處于氧化應(yīng)激狀態(tài)下，可致使肺血管內(nèi)皮細胞、肺泡上皮細胞受損后凋亡。在機體受到炎癥刺激下，會導(dǎo)致肺毛細血管通透性增加，引發(fā)肺水腫，進而肺表面活性物質(zhì)減少，促使肺泡功能萎陷，促使氣體交換受限，進一步導(dǎo)致免疫功能降低[19-20]。本文結(jié)果顯示，觀察組MDA、NO 均低于對照組、SOD、GSH 均高于對照組；說明枸櫞酸咖啡因聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)可提升呼吸暫?；純嚎寡趸芰?。其原因在于聯(lián)合治療通過改善臨床癥狀，誘導(dǎo)HSP70 水平上升，抵抗應(yīng)激損傷，保護機體臟器功能[21-22]。

綜上所述，早產(chǎn)兒呼吸暫停采用枸櫞酸咖啡因聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)治療，效果顯著，可改善患兒血氣指標(biāo)，提升肺功能，降低SF 及CC16、BMP-7水平，提升抗氧化能力，促進神經(jīng)功能發(fā)育。