李冬梅 張世斌 周成星 俞根

肺癌發(fā)展到局部晚期時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)阻塞氣管導(dǎo) 致管腔狹窄，影響氣體交換，易引起遠(yuǎn)端肺組織發(fā)生病變，并發(fā)肺不張[1]。放療是治療局部晚期肺癌的主要方法，可有效抑制腫瘤發(fā)展、延緩腫瘤擴(kuò)散，同時(shí)也能緩解肺癌引起的肺不張相關(guān)癥狀[2]。靶區(qū)勾畫(huà)是放療的核心技術(shù)，關(guān)乎放療范圍，計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）是勾畫(huà)放療靶區(qū)最常用的方法，但CT 作為單一解剖學(xué)成像難以區(qū)分肺癌組織和肺不張組織，勾畫(huà)不夠精準(zhǔn)[3]。彌散 加 權(quán) 成 像（diffusion weighted imaging，DWI）為磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）常用技術(shù)，近年來(lái)在放療靶區(qū)勾畫(huà)中得到了廣泛應(yīng)用，其在區(qū)分腫瘤與肺不張區(qū)域的準(zhǔn)確性已被大量研究證實(shí)[4-5]。但DWI 存在分辨率低、組織結(jié)構(gòu)邊界模糊的缺點(diǎn)，對(duì)于偽影較明顯的圖像勾畫(huà)受限，還需尋找其他能夠提高放療靶區(qū)勾畫(huà)精準(zhǔn)度的影像學(xué)技術(shù)[6]。既往有研究表明，動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成 像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）對(duì)肺癌合并阻塞性肺炎或肺不張患者的放療靶區(qū)勾畫(huà)有一定價(jià)值[7]?；诖耍狙芯繉CE-MRI 聯(lián)合DWI 用于確定局部晚期肺癌合并肺不張患者的放療靶區(qū)，并評(píng)估其應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究，納入萍鄉(xiāng)贛西腫瘤醫(yī)院2020 年6 月—2022 年6 月收治的70 例局部晚期肺癌合并肺不張患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合文獻(xiàn)[8]《內(nèi)科學(xué)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)提示伴有肺不張；②TNM 臨床分期為Ⅲ期[9]；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3 個(gè)月；④卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）≥70 分[10]。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并大量癌性血性胸腔積液；②合并急性感染或炎癥；③出現(xiàn)極度消瘦、全身衰竭等惡病質(zhì)表現(xiàn)；④其他呼吸系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的肺不張；⑤合并認(rèn)知障礙、精神疾病無(wú)法配合MRI 檢查；⑥對(duì)含釓造影劑過(guò)敏；⑦幽閉恐懼癥；⑧體內(nèi)有金屬性?xún)?nèi)植物；⑨妊娠期或哺乳期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組（n=35）和對(duì)照組（n=35）。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)?；颊咧橥獗狙芯坎⒑炇鹬橥鈺?shū)。

1.2 方法

1.2.1 檢查方法 （1）對(duì)照組：基于DWI 圖像勾畫(huà)放療靶區(qū)。MRI 檢查前1 h 囑患者排空膀胱，檢查時(shí)患者取仰臥位，雙手上舉，以熱塑體膜和專(zhuān)用腹板固定患者。采用德國(guó)西門(mén)子MAGNETOM Spectra 3.0T 磁共振掃描儀行橫斷位掃描，范圍從肺尖至肺底。首先進(jìn)行常規(guī)MRI 掃描，設(shè)置掃描參 數(shù)：矩 陣320×320，視 野（field of view，F(xiàn)OV）300 mm×300 mm，層 厚4 mm，層 間 距1 mm。采集T1加 權(quán) 成 像（T1weighted imaging，T1WI）和T2加 權(quán) 成 像（T2weighted imaging，T2WI） 序 列， 其中T1WI： 重 復(fù) 時(shí) 間（repetition time，TR）200 ms，回波時(shí)間（echo time，TE）8 ms；T2WI：TR 3 500 ms，TE 85 ms。DWI 采用單次激發(fā)平面回波成像（single shot echo planar imaging，SS-EPI），掃 描 參 數(shù)：矩陣128×128，F(xiàn)OV 380 mm×380 mm， 層 厚、 層間 距 同 常 規(guī)MRI，TR 4 800 ms，TE 60 ms，彌 散敏感因子b 值取800 s/mm2，激勵(lì)次數(shù)3。（2）研究組：基于DCE-MRI 聯(lián)合DWI 圖像勾畫(huà)放療靶區(qū)。在對(duì)照組基礎(chǔ)上，建立靜脈通道并安置留置針，觸發(fā)DCE-MRI 掃描，層厚5 mm，以3 mL/s 速度注入劑量0.1 mmol/kg 釓噴酸葡胺注射液[生產(chǎn)廠(chǎng)家：廣州康臣藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10950271，規(guī)格：12 mL∶5.63 g，按釓噴酸雙葡甲胺（C14H20GdN3O10·2C7H17NO5）計(jì)]，隨后再以3 mL/s速度注入0.9%的生理鹽水20 mL 沖管。采集梯度回波容積內(nèi)插法體部檢查（volume interpolated body examination，VIBE）序列。掃描完成后，將圖像傳輸至后臺(tái)工作站，利用軟件進(jìn)行圖像處理。由具有5 年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放療科醫(yī)師與放射科醫(yī)師共同分析影像學(xué)圖像，以區(qū)別腫瘤和肺不張為重點(diǎn)，仔細(xì)辨別腫瘤邊界，協(xié)商一致后勾畫(huà)靶區(qū)，即大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）。

1.2.2 放療方案 所有患者均施行三維適形調(diào)強(qiáng)放療，采用德國(guó)西門(mén)子Primus 直線(xiàn)加速器6MV 高能X 射線(xiàn)照射，給予5 野放療計(jì)劃。放療劑量：1.8～2.0 Gy/次，1 次/d，5 次/周，6 周為1 個(gè)療程。所有患者均于放療36 Gy 后，再次行MRI 相關(guān)影像學(xué)檢查，獲取放療中DCE-MRI、DWI 圖像，根據(jù)腫瘤縮小情況修改靶區(qū)，調(diào)整放療劑量。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）GTV：比較兩組放療前勾畫(huà)的GTV。（2）近期療效：于放療結(jié)束后采用實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)估，①完全緩解（complete response，CR）：病灶消失且持續(xù)4 周；②部分緩解（partial response，PR）：病灶縮小超過(guò)30%且持續(xù)4 周；③疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：病灶增大超過(guò)20%或出現(xiàn)新病灶；④疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：PR、PD 之間[11]?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（3）肺復(fù)張情況：于放療結(jié)束后1 周復(fù)查，觀察肺復(fù)張情況。肺復(fù)張指通過(guò)影像學(xué)檢查，顯示患者肺組織內(nèi)重新出現(xiàn)充氣狀態(tài)。（4）放射性并發(fā)癥發(fā)生率：統(tǒng)計(jì)兩組患者放射性肺炎、放射性食管炎發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以（±s）表示，組間采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究組男23 例，女12 例；年齡42～70 歲，平均（60.32±6.45）歲；分期：Ⅲa 期10 例；Ⅲb 期25 例；病理類(lèi)型：小細(xì)胞肺癌6 例，非小細(xì)胞肺癌29 例。對(duì)照組男22 例，女13 例；年齡44～69 歲，平均（60.07±6.29）歲；分期：Ⅲa 期12 例；Ⅲb期23 例；病理類(lèi)型：小細(xì)胞肺癌7 例，非小細(xì)胞肺癌28 例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 GTV

研究組放療前平均GTV 為（98.45±11.73）cm3，對(duì)照組平均GTV 為（104.42±12.03）cm3，研究組GTV 小于對(duì)照組（t=2.102，P=0.039）。

2.3 近期療效

兩組ORR、DCR 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組近期療效比較

2.4 肺復(fù)張情況及放射性并發(fā)癥發(fā)生率

研究組肺復(fù)張率高于對(duì)照組，放射性食管炎發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組肺復(fù)張及放射性并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡最主要的原因，由于其早期癥狀隱匿、無(wú)特異性，大多數(shù)患者就診時(shí)已處于局部晚期，錯(cuò)失根治性切除手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)[12]。局部晚期肺癌基本無(wú)法治愈，治療目的是減輕臨床癥狀帶來(lái)的痛苦、延長(zhǎng)患者生存期[13]。放療是治療局部晚期肺癌的有效方案，而精準(zhǔn)定位放療靶區(qū)是未來(lái)放療發(fā)展的趨勢(shì)，必須引起臨床重視。

DWI 可大致反映機(jī)體組織內(nèi)水分子的彌散運(yùn)動(dòng)和受限程度，不同組織因水分子不同擴(kuò)散速率產(chǎn)生信號(hào)差別，得益于此工作原理，DWI 能夠間接反映組織結(jié)構(gòu)與細(xì)胞密度[14]。對(duì)于合并肺不張的局部晚期肺癌患者，腫瘤組織與肺不張的肺組織細(xì)胞密度差異較大[15]。異常增生的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速度快，引起細(xì)胞腫脹，細(xì)胞間隙相對(duì)減少，細(xì)胞核與細(xì)胞漿的比例增大，組織間液壓力升高，水分子彌散嚴(yán)重受限，在圖像中呈現(xiàn)出高信號(hào)；而肺不張組織細(xì)胞相較腫瘤細(xì)胞，水分子彌散受限程度輕，二者形成鮮明對(duì)比，從而能較為容易地區(qū)分腫瘤組織與肺不張[16]。但單一應(yīng)用DWI 臨床應(yīng)用受限，因此本研究考慮在DWI 基礎(chǔ)上聯(lián)合DCE-MRI。

本研究對(duì)比兩組GTV 發(fā)現(xiàn)，研究組GTV 體積小于對(duì)照組，表明在DWI 基礎(chǔ)上聯(lián)合DCE-MRI 能夠提高放療靶區(qū)勾畫(huà)準(zhǔn)確性。DCE-MRI 具有界限分辨優(yōu)勢(shì)，將釓噴酸葡胺注入人體后，造影劑進(jìn)入腫瘤血管內(nèi)并擴(kuò)散至血管外間隙，對(duì)縱隔大血管和病灶內(nèi)小血管均有清晰的顯影能力，可通過(guò)血流分布來(lái)判斷組織性質(zhì)[17]。惡性腫瘤生長(zhǎng)需要血管提供營(yíng)養(yǎng)，腫瘤細(xì)胞向周?chē)焖僭鲋?，血管通透性好，在圖像中呈現(xiàn)為邊緣毛躁、強(qiáng)化不均勻，而肺不張邊緣相對(duì)光滑平整，強(qiáng)化較為均勻。何天宇等[7]通過(guò)使用美國(guó)GE 公司DCE-MRI 勾畫(huà)14 例合并阻塞性肺炎或肺不張肺癌患者的放療靶區(qū)發(fā)現(xiàn)，VIBE序列可明確區(qū)分12 例患者腫瘤組織與肺不張界限，準(zhǔn)確度達(dá)85.71%。DCE-MRI 的VIBE 序列提高了掃描圖像的信噪比，受患者呼吸、心跳帶來(lái)的影響較小，很大程度上提高了組織的分辨率，便于更加準(zhǔn)確地勾畫(huà)放療靶區(qū)[18]。

放療不僅能殺傷腫瘤細(xì)胞，還能殺傷正常細(xì)胞，因此放療的基本原則是最大限度減少對(duì)正常組織的損傷[19]。肺癌放療時(shí)射線(xiàn)需穿透肺、心臟等多個(gè)重要器官，非腫瘤組織一旦受到過(guò)量電離輻射照射，很容易產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)放射性肺炎、放射性食管炎等放射性并發(fā)癥[20]。本研究對(duì)比了兩組放射性并發(fā)癥發(fā)生情況，結(jié)果顯示，對(duì)照組中有6 例患者發(fā)生放射性肺炎、14 例患者并發(fā)放射性食管炎，而研究組分別為3 例和6 例，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示兩組放射性肺炎發(fā)生率比較無(wú)明顯差異，但研究組放射性食管炎發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，表明在DWI 基礎(chǔ)上聯(lián)合DCE-MRI 能夠降低放射性并發(fā)癥發(fā)生率。通過(guò)DCE-MRI 聯(lián)合DWI 勾畫(huà)的局部晚期肺癌合并肺不張患者的放療靶區(qū)更加精準(zhǔn)，較單一DWI 勾畫(huà)的GTV 范圍小，有利于保護(hù)非腫瘤組織免受電離輻射照射。研究組患者放療后肺復(fù)張率高于對(duì)照組，同樣佐證了這一點(diǎn)。

研究認(rèn)為在DWI 基礎(chǔ)上聯(lián)合DCE-MRI 能夠在一定程度上提高局部晚期肺癌合并肺不張患者的臨床療效，考慮是因?yàn)镈CE-MRI 對(duì)放療中修改靶區(qū)、及時(shí)調(diào)整放療劑量具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。DCE-MRI 可反映組織間微血管灌注變化，臨床可通過(guò)對(duì)比放療前與放療中腫瘤組織血流灌注情況，獲取腫瘤血管微循環(huán)、滲透性等信息，動(dòng)態(tài)追蹤患者放療反應(yīng)，從而及時(shí)調(diào)整放療策略，以進(jìn)一步提升患者放療的針對(duì)性[21]。本研究比較兩組放療后近期療效發(fā)現(xiàn)，研究組ORR、DCR 均高于對(duì)照組，但兩組組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究所納入樣本量較少有關(guān)。今后將擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步探討DCEMRI 聯(lián)合DWI 對(duì)局部晚期肺癌合并肺不張患者臨床療效的影響。

綜上所述，DCE-MRI 聯(lián)合DWI 能夠提高局部晚期肺癌合并肺不張患者放療靶區(qū)勾畫(huà)的精準(zhǔn)度，提高肺復(fù)張率，降低放射性并發(fā)癥發(fā)生率。