楊梓怡，顧丙新，許曉平，宋少莉

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2. 復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)影像研究中心，上海 200032；

3. 上海分子影像探針工程技術(shù)研究中心，上海 200032；

4. 上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 201315；

5. 復(fù)旦大學(xué)核物理與離子束應(yīng)用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200433

肺轉(zhuǎn)移病變是由原發(fā)于除肺部外的惡性腫瘤經(jīng)淋巴結(jié)或血液轉(zhuǎn)移所致，對(duì)肺轉(zhuǎn)移作出準(zhǔn)確診斷可為治療決策提供指導(dǎo)意見［1］。18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-flurodeoxyglucose，18F-FDG）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）是診斷惡性腫瘤伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的一種有價(jià)值的成像方式［2］，但對(duì)肺轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行檢測(cè)時(shí)有一定局限性。有研究［3］顯示，18F-FDG PET/CT對(duì)肌肉骨骼肉瘤肺轉(zhuǎn)移灶檢測(cè)的靈敏度僅為68.3%（95% CI：53.0% ～ 80.4%），對(duì)大于1.0 cm的病灶檢出率也僅為76.5%。18F-FDG PET/CT對(duì)于胃癌患者肺轉(zhuǎn)移的診斷特異度和準(zhǔn)確度則分別為82.14%和87.64%［4］。成纖維細(xì)胞激活蛋白在癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞中高表達(dá)，是上皮腫瘤基質(zhì)中的主要成分。68Ga-成纖維細(xì)胞激活蛋白抑制劑（68Ga-labeled fibroblast activation protein inhibitors，68Ga-FAPI）已被用于靶向成纖維細(xì)胞激活蛋白和腫瘤基質(zhì)的可視化，顯示出良好的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布，并清楚地顯示原發(fā)性腫瘤及其轉(zhuǎn)移灶［5-6］。68Ga-FAPI PET/CT檢測(cè)各種癌癥的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性病變的靈敏度均高于18F-FDG PET/CT［7-8］。因此，本研究擬探討68Ga-FAPI和18F-FDG PET/CT在肺轉(zhuǎn)移灶中的診斷價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2020年5月—2022年3月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的32例惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 病理學(xué)檢查確診為惡性腫瘤；② 病理學(xué)檢查或隨訪證實(shí)存在肺轉(zhuǎn)移；③ 1周內(nèi)接受18F-FDG和68Ga-FAPI PET/CT檢查。剔除未在1周內(nèi)接受18F-FDG和68Ga-FAPI PET/CT檢查的患者，最終納入20例患者進(jìn)行下一步研究，其中男性13例，女性7例，中位年齡58（20 ～ 71）歲。該研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 18F-FDG和68Ga-FAPI的合成及PET/CT圖像采集

18F-F D G 由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科制備并每日供應(yīng)。FAPI-04前體（DOTAFAPI-04）購自希施生物科技（上海）有限公司，68Ga-FAPI的制備過程參照Chen等［9］報(bào)道的方法。18F-FDG和68Ga-FAPI的放射化學(xué)純度均大于95%。患者于1周內(nèi)進(jìn)行18F-FDG和68Ga-FAPI PET/CT檢查。18F-FDG PET/CT檢查前禁食4 ～6 h，且外周血糖低于10 mmol/L。68Ga-FAPI PET/CT檢查前無特殊要求。根據(jù)患者體重靜脈注射3.7 MBq/kg18F-FDG或1.8 MBq/kg68Ga-FAPI，然后休息約1 h，使用德國Siemens公司Biograph mCT Flow PET/CT采集圖像。掃描范圍為大腿上部至顱骨區(qū)域，首先采用小劑量技術(shù)（電壓120 kV，電流140 mA，層厚5 mm）獲取CT掃描圖像，然后按2 ～ 3 min/床位進(jìn)行PET掃描并采用高斯濾波迭代重建法進(jìn)行重建。

1.3 PET/CT圖像分析

18F-FDG和68Ga-FAPI PET/CT圖像由兩名有豐富腫瘤及核醫(yī)學(xué)報(bào)告經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師獨(dú)立閱片，意見有分歧時(shí)通過討論達(dá)成一致。應(yīng)用三維感興趣區(qū)體積（volume of interest，VOI）測(cè)量代謝參數(shù)，包括病灶最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）及周圍正常組織平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值（mean standard uptake value，SUVmean）；計(jì)算腫瘤與本底比值（target-tobackground ratio，TBR），公式為TBR = 病灶SUVmax/周圍正常組織SUVmean。病灶TBR大于1定義為顯像陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較兩種探針半定量代謝參數(shù)（SUVmax和TBR）之間的差異；使用線性相關(guān)性分析兩種探針半定量參數(shù)與肺轉(zhuǎn)移病灶短徑之間的關(guān)聯(lián)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料

20例患者的平均體重指數(shù)（body mass index，BMI）為23.74（18.34 ～ 29.36）kg/m2。顯像前確診上皮源性惡性腫瘤（癌）11例，間葉源性惡性腫瘤（肉瘤）9例；既往接受過治療17 例。

2.2 18F-FDG和68Ga-FAPI PET/CT對(duì)肺轉(zhuǎn)移灶診斷性能的比較

20例患者共81個(gè)肺轉(zhuǎn)移病灶納入分析，其中51個(gè)來自癌轉(zhuǎn)移，30個(gè)來自肉瘤轉(zhuǎn)移。與68Ga-FAPI相比，18F-FDG PET/CT能夠檢測(cè)出更多的肺轉(zhuǎn)移灶［86.42%（70/81）vs88.89%（72/81）］。不同瘤種18F-FDG和68Ga-FAPI PET/CT半定量參數(shù)的比較如圖1和表1所示。多形性脂肪肉瘤肺轉(zhuǎn)移病灶具有最高的FDGSUVmax和FAPI-SUVmax（分別為8.98±1.28和10.86±3.02）。對(duì)于所有瘤種肺轉(zhuǎn)移病灶的診斷，18F-FDG顯著優(yōu)于68Ga-FAPI（SUVmax：3.47±0.35vs2.71±0.50，P＜0.046；TBR：7.09±0.75vs4.51±0.63，P＜0.001）。其中，對(duì)于上皮組織來源肺轉(zhuǎn)移病灶的診斷，18F-FDG明顯優(yōu)于68Ga-FAPI（P均＜0.001），而對(duì)于間葉組織來源肺轉(zhuǎn)移病灶，兩種探針的診斷性能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。在胸部區(qū)域肺轉(zhuǎn)移灶中，18F-FDG比68Ga-FAPI具有更好的TBR（7.09±0.75vs4.51±0.63，P＜0.001）。線性相關(guān)分析結(jié)果顯示，肺轉(zhuǎn)移病灶18F-FDG 和68Ga-FAPI PET/CT的SUVmax和TBR與短徑均呈正相關(guān)（R2均≥0.50，r均＞0.70，P均＜0.001，圖 2）。

表1 不同種類惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移病灶18F-FDG和68Ga-FAPI PET/CT半定量參數(shù)的比較Tab. 1 Comparison of 18F-FDG and 68Ga-FAPI PET/CT semi-quantitative parameters in lung metastases of different malignant tumors types［mean (range)］

圖1 不同種類惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移病灶18F-FDG和68Ga-FAPI PET/CT半定量參數(shù)Fig. 1 18F-FDG and 68Ga-FAPI PET/CT semi-quantitative parameters in lung metastases of different types of malignant tumors

圖2 肺轉(zhuǎn)移病灶短徑與18F-FDG和68Ga-FAPI PET/CT半定量參數(shù)值的相關(guān)性Fig. 2 Correlation between the short diameter of lung metastases and 18F-FDG and 68Ga-FAPI PET/CT semi-quantitative parameters

3 討 論

靶向成纖維細(xì)胞活化蛋白作為一種新的腫瘤基質(zhì)可視化診斷方法，68Ga-FAPI有希望成為18F-FDG在檢測(cè)癌癥病變方面的有效替代品。68Ga-FAPI PET/CT對(duì)各種類型癌癥患者的原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶尤其是對(duì)肝轉(zhuǎn)移、腹膜癌、腦腫瘤的鑒別診斷效果均優(yōu)于18F-FDG PET/CT［9］。有研究［10］發(fā)現(xiàn)，68Ga-FAPI PET/CT對(duì)胃腸道惡性腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的診斷效能優(yōu)于18F-FDG PET/CT，在大多數(shù)原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性病變中具有更高的示蹤劑攝取。但目前關(guān)于兩種示蹤劑對(duì)惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移灶診斷性能的比較研究較少。

本研究顯示，68Ga-FAPI對(duì)識(shí)別肺轉(zhuǎn)移病變的靈敏度低于18F-FDG［86.42% (70/81)vs88.89% (72/81)］。對(duì)于所有瘤種肺轉(zhuǎn)移病灶的診斷，18F-FDG顯著優(yōu)于68Ga-FAPI（3.47±0.35vs2.71±0.50，P＜0.046；TBR：7.09±0.75vs4.51±0.63，P＜0.001）。值得注意的是，18F-FDG在上皮源性肺轉(zhuǎn)移灶中的攝取量遠(yuǎn)高于68Ga-FAPI（P＜0.001），但在間葉源性肺轉(zhuǎn)移灶中，18F-FDG與68Ga-FAPI的攝取量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。上述結(jié)果表明18F-FDG對(duì)癌來源肺轉(zhuǎn)移灶的診斷性能優(yōu)于68Ga-FAPI，但18F-FDG對(duì)肉瘤來源肺轉(zhuǎn)移灶的診斷性能無明顯優(yōu)勢(shì)。

有學(xué)者團(tuán)隊(duì)［11］使用4T1乳腺癌肺轉(zhuǎn)移小鼠模型比較了68Ga-FAPI與18F-FDG的檢測(cè)性能，結(jié)果顯示，68Ga-FAPI在第5周的肺轉(zhuǎn)移灶檢測(cè)率高于18F-FDG，而在第6周低于18F-FDG。在轉(zhuǎn)移的早期，成纖維細(xì)胞激活蛋白的高表達(dá)可能有助于形成轉(zhuǎn)移微環(huán)境，為轉(zhuǎn)移奠定基礎(chǔ)。隨著腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)展，微環(huán)境的含量和成纖維細(xì)胞激活蛋白的表達(dá)可能發(fā)生顯著變化。在肺轉(zhuǎn)移進(jìn)展到一定階段后，成纖維細(xì)胞激活蛋白表達(dá)下降，轉(zhuǎn)移病灶主要由腫瘤細(xì)胞組成。如本研究結(jié)果所示，肺轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)出較高的18F-FDG攝取和相對(duì)較低的68Ga-FAPI攝取。另外有研究［12］結(jié)果顯示，68Ga-FAPI有等于甚至更優(yōu)于18F-FDG的TBR，但并不更具有腫瘤特異性。而本研究結(jié)果顯示，18F-FDG比68Ga-FAPI在胸部區(qū)域肺轉(zhuǎn)移灶中具有更好的TBR（7.09±0.75vs4.51±0.63，P＜0.001），這與目前的一些研究［13］結(jié)果不太一致。分析原因可能是肺部有著比其他部位更多的血流供應(yīng)，并且其自身的血供亦有差異，從而造成肺部本底對(duì)于示蹤劑的攝取量與其他部位不同。此外，本研究還表明，68Ga-FAPI與18F-FDG的SUVmax和TBR均與肺轉(zhuǎn)移灶短徑顯著相關(guān)（P＜0.001）；這與既往研究［14-15］證實(shí)的腫瘤大小與18F-FDG攝取量呈正相關(guān)的結(jié)果一致。68Ga-FAPI可能在轉(zhuǎn)移灶形成早期的檢測(cè)率比18F-FDG更占優(yōu)勢(shì)；隨著病灶進(jìn)展和腫瘤細(xì)胞的增多，18F-FDG則顯示出更高的靈敏度及診斷效能。并且病灶越大，成纖維細(xì)胞激活蛋白表達(dá)及腫瘤細(xì)胞越多，68Ga-FAPI及18F-FDG的病灶檢出率也隨之升高。

本研究也存在一定局限性：首先，作為回顧性分析可能存在數(shù)據(jù)偏倚，今后需要繼續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更全面的分析以驗(yàn)證目前的研究結(jié)果；其次，因入組患者的治療情況不同造成個(gè)體間顯像基線存在差異，但同一例患者進(jìn)行68Ga-FAPI與18F-FDG PET/CT的基線一致，可以降低對(duì)兩者診斷肺轉(zhuǎn)移灶的效能進(jìn)行比較產(chǎn)生的誤差。

綜上所述，68Ga-FAPI PET/CT檢測(cè)惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移病變對(duì)比18F-FDG并無明顯優(yōu)勢(shì)，在大多數(shù)肺轉(zhuǎn)移病變尤其是上皮組織來源惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移灶中具有更低的示蹤劑攝取。但與18F-FDG相比，68Ga-FAPI PET/CT在檢查之前不需要禁食且不受血糖水平影響，這可以增加患者的舒適度。未來會(huì)對(duì)更多患者進(jìn)行研究，以提供更全面的關(guān)于68Ga-FAPI PET/CT檢測(cè)胸部區(qū)域肺轉(zhuǎn)移灶的診斷價(jià)值。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。