李瑤，黨升強，崔立春，楊拴盈，暢婕#

1長安醫(yī)院腫瘤科，西安 710016

2西安交通大學第二附屬醫(yī)院呼吸科，西安 710004

惡性腫瘤已成為威脅人類健康的第一大殺手。免疫逃逸參與了惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[1]。腫瘤可以在機體免疫功能低下時阻斷免疫抑制信號通路以逃避免疫反應，免疫治療通過活化T 淋巴細胞，增強T 淋巴細胞功能從而殺傷腫瘤細胞。隨著免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）進入人們的視野，開啟了腫瘤免疫治療的新紀元。ICI 主要包括程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抑制劑、程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑[2]。2011 年以來，國外的ICI 紛紛上市，2018 年中國也批準了多種國產(chǎn)ICI，其中擁有中國自主知識產(chǎn)權的人源化PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗于2019 年5 月29 日經(jīng)中國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的治療；用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細胞癌患者的治療；用于驅動基因陰性、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀細胞非小細胞肺癌（non-squamous cell nonsmall cell lung cancer，nsqNSCLC）的一線治療；用于既往接受過一線化療后局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌患者的治療。本研究探討卡瑞利珠單抗治療晚期惡性腫瘤的療效及對生存情況的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020 年6 月至2021 年6 月長安醫(yī)院收治的晚期惡性腫瘤患者的病歷資料。納入標準：年齡﹥18 歲；有明確的病理證實的晚期實體腫瘤，存在可測量的病灶；應用卡瑞利珠單抗免疫治療；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀態(tài)（performance status，PS）評分為0～2 分；總生存期﹥3 個月。排除標準：ICI 治療禁忌證；合并嚴重感染；化療出現(xiàn)不可耐受的不良反應；有甲狀腺功能異常、肝腎功能異常、多臟器功能障礙；對本研究藥物過敏；隨訪失聯(lián)。根據(jù)納入、排除標準，共納入50 例惡性腫瘤患者，男性40 例，女性10 例；﹤65 歲28 例，≥65 歲22 例；食管癌11 例，胃癌11 例，肝癌7 例，膽囊癌6 例，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）15 例；ECOG PS 評分：≤1 分31 例，2 分19 例；治療線數(shù)：一線治療26 例，二線及以上治療24 例；治療方式：單純免疫治療24 例，聯(lián)合治療26 例；有放療史26例，無放療史24 例；PD-L1 表達陽性18 例，陰性13例，不詳19 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

所有患者均給予注射用卡瑞利珠單抗200 mg，每3 周1 次，單藥或聯(lián)合用藥直至疾病進展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應。

1.3 觀察指標及評價標準

藥物應用后，每周復查血常規(guī)；每兩個月通過復查肝腎功能、甲狀腺功能、心肌功能、心肌酶譜、B 型尿鈉肽等評估不良反應；復查腫瘤標志物、心電圖及影像學檢查觀察疾病進展情況。按照國家癌癥研究所不良事件通用術語標準（National Cancer Institute common terminology criteria for adverse events，NCI CTCAE）3.0 版[3]評估治療過程中出現(xiàn)的不良反應。采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[4]進行療效評價，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）、進展（progressive disease，PD），客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。無進展生存期（progression-free survival，PFS）指患者從開始應用卡瑞利珠單抗至PD、失訪或死亡的時間；總生存期（overall survival，OS）指患者從開始應用卡瑞利珠單抗至失訪或死亡的時間。

1.4 隨訪

所有患者均采用電話隨訪及住院病歷資料統(tǒng)計的方式進行隨訪，每月隨訪1 次，隨訪截止時間為2022 年5 月30 日。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank 檢驗；影響因素分析采用Cox 比例風險回歸模型；以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 療效及生存情況

50 例晚期惡性腫瘤患者應用卡瑞利珠單抗治療后，CR 2 例，PR 9 例，SD 10 例，PD 29 例，ORR 為22.00%，DCR 為42.00%。中位PFS 為12.0 個月（95%CI：8.4～15.6 個月），2 年生存率為22%。

2.2 PFS 的影響因素

采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，結果顯示，不同ECOG PS 評分、治療線數(shù)、治療方式、放療史、反應性皮膚毛細血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）情況的惡性腫瘤患者的中位PFS 比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。將以上5 個因素納入多因素Cox比例風險回歸模型分析，結果顯示，二線及以上治療、無放療史、無RCCEP 均為晚期惡性腫瘤患者PFS 的危險因素（P﹤0.05）。（表1、表2）

表1 不同臨床特征晚期惡性腫瘤患者PFS 的比較

表2 晚期惡性腫瘤患者PFS 影響因素的多因素Cox 比例風險回歸模型分析

2.3 OS 的影響因素

采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，結果顯示，不同ECOG PS 評分、治療線數(shù)、治療方式、RCCEP 情況的惡性腫瘤患者的OS 比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。將以上4 個因素納入多因素Cox 比例風險回歸模型分析，結果顯示，二線及以上治療、無RCCEP 均為晚期惡性腫瘤患者OS 的危險因素（P﹤0.05）。（表3、表4）

表3 不同臨床特征晚期惡性腫瘤患者OS 的比較

表4 晚期惡性腫瘤患者OS 影響因素的多因素Cox 比例風險回歸模型分析

2.4 不良反應發(fā)生情況

50 例惡性腫瘤患者應用卡瑞利珠單抗治療期間，未見Ⅳ級不良反應。（表5）

表5 50 例惡性腫瘤患者應用卡瑞利珠單抗治療期間不良反應發(fā)生情況

3 討論

卡瑞利珠單抗是一種人類免疫球蛋白（immu-noglobulin，Ig）G 單克隆抗體，通過與PD-1 受體結合，阻斷與PD-L1、PD-L2 的相互作用，切斷腫瘤細胞免疫逃逸通路，重新激活機體免疫應答，最終發(fā)揮抗腫瘤作用[5]。其相關研究涵蓋食管癌[6]、胃癌[7]、肝癌[8]、膽囊癌[9]、NSCLC[10]。本研究通過收集長安醫(yī)院現(xiàn)有的應用卡瑞利珠單抗的病例，利用統(tǒng)計學分析各種因素對PFS 和OS 的影響，PFS 的數(shù)據(jù)顯示：一線治療是二線及以上治療患者發(fā)生疾病進展風險的0.301 倍，即免疫治療盡早進行效果更佳。有放療史是無放療史患者發(fā)生疾病進展風險的0.435 倍，即放療對免疫治療可能存在協(xié)同增效作用。有RCCEP 是無RCCEP 患者發(fā)生疾病進展風險的0.272 倍，即有RCCEP 可能提示免疫治療的有效性。OS 的數(shù)據(jù)顯示：一線治療是二線及以上治療患者發(fā)生生存風險的0.326 倍，即免疫治療應越早越好，早期應用可延長OS。有RCCEP 是無RCCEP 患者發(fā)生生存風險的0.094 倍，即RCCEP的發(fā)生可能預示更好的OS。治療線數(shù)、放療史、RCCEP 對預后的影響最大。臨床中應針對以上因素結合國內外現(xiàn)有的ICI 治療的相關研究進行具體分析。

本研究結果顯示，治療線數(shù)是PFS 和OS 的影響因素，可以理解為免疫治療前線優(yōu)于后線。臨床中免疫治療應從后線逐漸推進到前線治療，甚至圍手術期治療。本研究中，卡瑞利珠單抗應用于多種實體瘤，其中晚期食管癌、胃癌和NSCLC 的一線治療已寫入2021 年中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南。以食管癌免疫治療研究為例，KEYNOTE-181[11]和ESCORT[12]在二線治療中的研究顯示，患者生存期已達到8.3～10.9個月，而一線治療的ESCORT-1st[13]、JUPITER-06[14]等研究顯示，OS 普遍超過1 年。這些進展也為免疫治療進入食管癌圍手術期治療奠定了基礎。ESCORT-1st 是卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療用于晚期食管鱗狀細胞癌一線治療的Ⅲ期臨床研究，中位OS 為15.3 個月，中位PFS 為6.9 個月[13]。這項研究不僅是國產(chǎn)藥物聯(lián)合治療的代表，更是目前食管癌一線治療最長的OS 和最高的有效率，并為食管癌新輔助治療的探索指明了方向。

本研究入組的胃癌患者以三線治療為主，是基于ATTRACTION-2[15]的相關研究，根據(jù)現(xiàn)有研究已從后線治療推進到一線治療，乃至圍手術期治療。2021 年歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）上中國首個免疫治療聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌的Ⅲ期臨床研究結果顯示，信迪利單抗聯(lián)合化療較單獨化療顯著延長患者OS，全人群中延長了2.9 個月（15.2 個月vs12.3 個月）[7]，這是繼納武利尤單抗[16]研究之后免疫治療聯(lián)合化療在胃癌一線治療中的又一突破?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合化療序貫或聯(lián)合阿帕替尼用于晚期胃癌一線治療的Ⅱ期臨床研究顯示，PFS 為5.7～7.1 個月，OS 為14.9～15.7 個月[17]。本研究共11 例晚期胃癌患者，均為三線卡瑞利珠單抗單藥治療3～8 個月出現(xiàn)PD，故建議胃癌患者免疫聯(lián)合治療需更早應用，以期達到最佳療效。

晚期NSCLC 的免疫治療也進行得如火如荼，從二線治療到一線治療，從晚期治療到新輔助治療，可貫穿在各個階段。2021 年歐洲肺癌大會（European Lung Cancer Congress，ELCC）公布的KEYNOTE-407 研究[18]針對晚期肺鱗狀細胞癌患者的3 年OS 數(shù)據(jù)顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組患者中位OS（17.2 個月vs11.6 個月，HR=0.71）顯著延長。同時，大會公布了患者3 年中位PFS 數(shù)據(jù)，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組為13.8 個月，進一步證明了免疫治療的應用方式為“應用盡用，應用早用”。中國的CameL-sq 研究[10]也在大會上公布了研究數(shù)據(jù)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療與單純化療相比，中位PFS（8.5 個月vs4.9 個月，HR=0.37）具有顯著優(yōu)勢，中位OS 尚未成熟。綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療用于局部晚期或晚期鱗狀細胞NSCLC 一線治療，可顯著延長患者的PFS。

其次，本研究結果顯示，放療史是PFS 的影響因素，但對OS 未見統(tǒng)計學意義。初步考慮放療短期內可能對免疫治療存在協(xié)同增效作用，但畢竟放療會產(chǎn)生不良反應，例如NSCLC 放療可能增加放射性肺炎的發(fā)生，同時應用免疫治療后，短期療效顯著，但兩者均對肺功能產(chǎn)生影響，后期放射性肺炎、免疫性肺炎的發(fā)生率會大大增加，也可能導致OS 不會延長。反觀免疫治療，它一方面通過T細胞依賴的途徑誘導血管正?；纳颇[瘤內乏氧環(huán)境，增強放療效果；另一方面當放射線破壞腫瘤細胞，可能促進腫瘤細胞釋放出腫瘤特異性抗原，這些抗原被抗原呈遞細胞（antigen presenting cell，APC）呈遞給細胞毒性CD8+T 細胞，然后細胞毒性CD8+T 細胞去攻擊遠離放療照射野的腫瘤，增強“遠隔效應”的發(fā)生率[19]。一項單臂Ⅱ期臨床試驗納入16 例不能接受同期放化療或拒絕接受同期放化療的局部晚期食管鱗狀細胞癌患者，給予卡瑞利珠單抗聯(lián)合局部放療，結果顯示，1 例患者CR，13 例患者PR，說明卡瑞利珠單抗聯(lián)合放療不僅效果良好，更提示免疫治療提前或許優(yōu)于后線治療[20]。綜上所述，放療的分割模式與劑量可不同程度影響免疫治療效果，所以通過何種方式、何種放療技術最大限度地刺激免疫應答是未來探索的方向。

再者，本研究結果顯示，RCCEP 是PFS 和OS的影響因素。RCCEP 是一種主要發(fā)生于皮膚的免疫相關不良事件，以真皮層毛細血管增多和毛細血管內皮細胞增生為病理學特征，具有獨特的形態(tài)學表現(xiàn)，是卡瑞利珠單抗常見的藥物治療相關不良反應。2017 年王鋒等[21]在原發(fā)性肝癌中應用卡瑞利珠單抗發(fā)生RCCEP 的研究顯示，38 例患者接受單藥治療，24 例患者接受聯(lián)合方案治療，單藥組RCCEP 發(fā)生率為77.1%，聯(lián)合阿帕替尼組為33.3%，聯(lián)合化療組為61.1%。提示單獨應用卡瑞利珠單抗RCCEP 的發(fā)生率更高，聯(lián)合抗血管生成藥物或化療時發(fā)生率降低。2019 世界肺癌大會上Zhou 等[22]公布了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組發(fā)生RCCEP 患者的中位PFS 為15.2 個月，單純化療組患者中位PFS 為6.0 個月，發(fā)生RCCEP 患者的ORR為69.2%，未發(fā)生RCCEP 患者的ORR 為28.3%，RCCEP 的發(fā)生與應用卡瑞利珠單抗的療效呈正相關。本研究中發(fā)生RCCEP 共12 例，Kaplan-Meier法繪制生存曲線顯示是否發(fā)生RCCEP 的患者PFS及OS 均存在統(tǒng)計學差異，似乎與既往研究相符，但樣本數(shù)據(jù)較少，說服力不強。

最后，免疫治療雖然為廣大患者帶來了治療的希望，但其帶來的免疫相關不良反應同樣值得關注。免疫相關不良反應通?？墒苟鄠€系統(tǒng)受累，同時其發(fā)生率因ICI 的類別、劑量、腫瘤類型、ECOG PS 評分、治療線數(shù)、治療方式等因素波動。本研究發(fā)現(xiàn)，一線免疫治療的優(yōu)勢大于后線，也就是早應用，早獲益，但聯(lián)合治療所帶來的不良反應更多，同時后線治療因患者體力狀況改變，治療所帶來的免疫相關不良反應也明顯升高，但Ⅲ～Ⅳ級不良反應發(fā)生率不高，基本可耐受。故免疫治療給患者帶來療效的同時，需綜合評價治療線數(shù)、放療史、RCCEP 發(fā)生情況等因素，做到個性化治療，盡可能增效減毒。