劉帥，張凱，欒巍#

1內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，呼和浩特 010059

2內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，呼和浩特 010020

肺癌是中國(guó)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤。在肺癌中，小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占15%，其中約70%的患者首次診斷時(shí)為廣泛期小細(xì)胞肺癌（extensive stage small cell lung cancer，ES-SCLC）[1-2]。臨床上，ES-SCLC 患者通常采用綜合治療，包括化療、放療、免疫治療、抗血管生成治療[3]。雖然ES-SCLC 的初始治療有效，但患者預(yù)后較差，中位總生存期僅為10.3 個(gè)月[4]，因此，臨床上迫切需要更有效的ES-SCLC 治療方案。IMpower133 研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗僅僅延長(zhǎng)了SCLC 患者2 個(gè)月的總生存期[5]，KEYNOTE-604 研究的主體帕博利珠單抗更是以失敗告終[6]。因此，SCLC 患者如何從免疫治療中獲益，仍是研究者急需解決的難題。本文介紹派安普利單抗聯(lián)合安羅替尼、依托泊苷、洛鉑一線治療1 例SCLC患者的病歷資料并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 病歷資料

患者男，68 歲，因咳嗽、咳白痰、氣短1 年余，頭暈、頭痛半月，于2021年11月28日就診于內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院。完善胸腹部增強(qiáng)CT、頭顱增強(qiáng)MRI、骨掃描（圖1）。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)：細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1 20.89 ng/ml，神經(jīng)元特異性烯醇化酶124.08 ng/ml，胃泌素釋放肽前體2083 ng/ml。2021 年12 月3 日在CT 引導(dǎo)下進(jìn)行穿刺，病理診斷：神經(jīng)內(nèi)分泌癌，考慮SCLC。免疫組化結(jié)果：細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）（+），波形蛋白（vimentin）（-），白細(xì)胞共同抗原（leukocyte common antigen，LCA）（-），突觸素（synapsin，Syn）（+），嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）（+），CD56（+），甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）（+），CK5/6（-），p40（-），CK19（+），CK7（+），CK20（-），尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子2（caudal type homebox 2，CDX2）（-），絨毛蛋白（villin）（+），膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）（-），Ki-67（+，70%～80%），肝細(xì)胞（hepatocyte）（-），磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（glypican-3）（-），天冬氨酸蛋白酶A（Napsin A）（-），診斷為ES-SCLC 合并肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、縱隔轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移。2021 年12 月4 日予第1個(gè)周期依托泊苷+洛鉑+安羅替尼+派安普利單抗治療，具體為安羅替尼8 mg 口服，第1～14 天，每天1 次；依托泊苷0.1 g，第1～2 天，靜脈滴注；洛鉑10 mg，第1～2 天，靜脈滴注；派安普利單抗200 mg，第3 天，靜脈滴注。治療2 個(gè)周期后復(fù)查胸腹部CT，影像學(xué)評(píng)估療效為部分緩解（PR），咳嗽、氣短、頭暈、頭痛癥狀明顯改善。治療4 個(gè)周期后影像學(xué)檢查顯示腫物進(jìn)一步縮小，療效評(píng)價(jià)維持PR。治療6 個(gè)周期后影像學(xué)檢查療效評(píng)價(jià)維持PR（圖2），咳嗽、氣短、頭暈、頭痛基本消失，后續(xù)建議患者安羅替尼聯(lián)合派安普利單抗治療滿1 年。2022 年8 月26 日于內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院復(fù)查（圖3），療效評(píng)價(jià)穩(wěn)定，一般狀態(tài)好轉(zhuǎn)，其余化驗(yàn)檢查未見異常，后續(xù)中斷治療。2023 年3 月6 日再次復(fù)查，完善相關(guān)檢查（圖4），療效評(píng)價(jià)穩(wěn)定，無(wú)不適癥狀，生活質(zhì)量明顯改善。截至本文記錄時(shí)間，此患者無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）高達(dá)16 個(gè)月，療效評(píng)價(jià)為PR，生活質(zhì)量明顯改善。

圖1 2021年11月28日治療前影像學(xué)檢查結(jié)果

圖2 2022年5月23日6個(gè)周期治療后影像學(xué)檢查結(jié)果

圖3 2022年8月26日派安普利單抗+安羅替尼維持治療中影像學(xué)檢查結(jié)果

圖4 2023年3月6日無(wú)任何治療后影像學(xué)檢查結(jié)果

2 討論

SCLC 是一種分化性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，侵襲性強(qiáng)，大多數(shù)患者在初步診斷時(shí)已發(fā)展為ES-SCLC[7]。SCLC 患者對(duì)鉑類聯(lián)合化療的反應(yīng)率可高達(dá)75%～95%，但有效時(shí)間短，易復(fù)發(fā)，中位PFS 不超過6 個(gè)月[8]。雖然已經(jīng)開展了多項(xiàng)分子靶向藥物的臨床研究，如靶向抗血管生成、細(xì)胞信號(hào)通路、細(xì)胞凋亡等，但這些藥物并沒有顯示出改善SCLC 患者預(yù)后的潛力。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）的發(fā)展和應(yīng)用，SCLC 的治療方式得到了擴(kuò)展和發(fā)展。ASTRUM-005 研究[9]中，斯魯利單抗聯(lián)合化療將ES-SCLC 患者的生存獲益提高了6 個(gè)月，并將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了37%。同時(shí)，中國(guó)另一個(gè)國(guó)產(chǎn)免疫抑制劑阿得貝利單抗的CAPSTONE-1 研究[10]也將ES-SCLC 患者的中位總生存期延長(zhǎng)至15.3 個(gè)月，這兩項(xiàng)研究的陽(yáng)性結(jié)果遠(yuǎn)超于CASPIAN 研究及KEYNOTE-604 研究，為免疫治療提供了研究依據(jù)，也為ICI 聯(lián)合化療成為ES-SCLC 新的一線治療奠定了基礎(chǔ)。

免疫逃逸是腫瘤的重要生物學(xué)特征之一[11]。腫瘤通過免疫編輯逐步獲得了免疫逃逸的能力，其中免疫檢查點(diǎn)的配體與受體結(jié)合、抑制細(xì)胞毒性T 細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）活化是造成腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵原因[12]。程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）及其配體程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）是最重要的免疫檢查點(diǎn)之一。表達(dá)于腫瘤細(xì)胞或其他腫瘤間質(zhì)細(xì)胞表面的PD-L1 可以作用于CTL 細(xì)胞表面受體PD-1，通過阻斷磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）和Ras/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號(hào)通路抑制T 淋巴細(xì)胞的殺傷活性，促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞凋亡，抑制T 淋巴細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)[13]。KEYNOTE-604 研究比較了帕博利珠單抗+依托泊苷+順鉑聯(lián)合使用與依托泊苷+順鉑治療SCLC 的療效，結(jié)果表明，聯(lián)合治療改善了患者中位PFS[4.8 個(gè)月vs4.3 個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）=0.75，P=0.0023]，但沒有改善中位總生存期（10.8 個(gè)月vs9.7 個(gè)月，HR=0.80，P=0.1064）[14]。因此，進(jìn)一步提高免疫抑制劑治療SCLC 的療效已成為臨床研究中亟待解決的問題。

研究表明，腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管生成[15]。Lin 等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于SCLC 的薈萃分析顯示，與單獨(dú)化療相比，血管生成抑制劑加化療在客觀緩解率方面具有顯著優(yōu)勢(shì)[相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）=1.34，95%CI：1.19～1.51，P﹤0.01]并延長(zhǎng)了PFS（HR=0.86，95%CI：0.73～1.01，P=0.04），但總生存率無(wú)顯著改善（HR=1.05，95%CI：0.94～1.17，P=0.36）。

安羅替尼是一種新型的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，可有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β和c-kit[17]。ALTER1202[18]的研究結(jié)果顯示，安羅替尼組與安慰劑組的總生存期分別為7.3 個(gè)月和4.9 個(gè)月，說(shuō)明安羅替尼能夠改善SCLC 患者的生存期，因此也被中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）推薦為SCLC 的三線治療藥物。隨后龔耀等[19]嘗試了安羅替尼聯(lián)合化療一線治療ESSCLC的研究，結(jié)果顯示，治療組中位總生存期和中位PFS較對(duì)照組均有所提高（14.2個(gè)月vs10.9個(gè)月，6.0個(gè)月vs4.0 個(gè)月）。安羅替尼聯(lián)合化療有望成為國(guó)內(nèi)一線治療SCLC 的新標(biāo)準(zhǔn)。

免疫細(xì)胞是腫瘤基質(zhì)的重要組成部分，在腫瘤的生長(zhǎng)、分化、免疫支持和逃逸中均發(fā)揮不可或缺的作用，活化的免疫抑制細(xì)胞可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等多種細(xì)胞因子的分泌[20]。在腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）中，由VEGF 驅(qū)動(dòng)的血管生成是腫瘤相關(guān)免疫抑制的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，異常血管介導(dǎo)免疫逃逸，通過阻礙藥物、氧氣和效應(yīng)T細(xì)胞的遞送來(lái)降低免疫治療的療效[21]，同時(shí)，異常腫瘤血管易引起TME 缺氧和酸中毒，導(dǎo)致血漿中腫瘤特異性CTL 不能穿透TME 殺死腫瘤細(xì)胞[22]。此外，慢性缺氧環(huán)境可以上調(diào)腫瘤細(xì)胞中PD-L1 的表達(dá)，使腫瘤血管腔內(nèi)的T 細(xì)胞失活。二者相互作用可共同調(diào)節(jié)TME[23]。因此，當(dāng)抗血管生成藥物與ICI 聯(lián)合使用時(shí)，可以有效刺激機(jī)體的免疫反應(yīng)，表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤作用，這為抗血管生成藥物與ICI 聯(lián)合治療腫瘤提供了理論依據(jù)。

本文提出了一種新穎有效的靶向治療+免疫治療+化療的方案來(lái)治療ES-SCLC，區(qū)別于以往的化療聯(lián)合靶向治療或者化療聯(lián)合免疫治療，一線使用派安普利單抗+安羅替尼+依托泊苷+洛鉑6個(gè)周期治療后，患者的腫瘤明顯縮小，生活質(zhì)量明顯改善，咳嗽、氣短、頭暈、頭痛癥狀基本消失，各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)趨于穩(wěn)定，后序貫3 個(gè)周期的派安普利單抗+安羅替尼治療，中斷治療后仍穩(wěn)定，PFS 高達(dá)16個(gè)月，遠(yuǎn)超其他治療方式。這種聯(lián)合治療可能大大提高ES-SCLC的治療有效性。然而，需要進(jìn)一步的大規(guī)模臨床試驗(yàn)來(lái)證明其有效性和安全性。