黃楚鑫 張力 張雅文 錢嘉莉 楊葉虹

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科 上海 200040）

1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）是一種慢性自身免疫性疾病，其特征是胰島素缺乏和由此產(chǎn)生的高血糖癥［1］。T1DM多在兒童及青少年時(shí)發(fā)病，長期病程導(dǎo)致的心血管并發(fā)癥是T1DM患者致死的主要原因之一［2］。一項(xiàng)Meta分析估計(jì)，男性T1DM患者歸因于心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的標(biāo)化死亡率為5.7，女性為11.3［3］。因此，對(duì)于T1DM的治療，除了控制血糖水平外，降低心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素（肥胖、高血壓、高血脂等）也具有重大的意義。目前T1DM的治療方法主要是胰島素的替代療法［4］，但胰島素治療并不能改善胰島功能，且長期使用也會(huì)引起低血糖［5-6］、體重增加［7］等不良反應(yīng)，進(jìn)而增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制劑是一種新型的降糖藥物，主要通過抑制腎臟近端小管對(duì)葡萄糖的重吸收及增加尿中葡萄糖的排泄，從而降低血糖［8］。近年來，越來越多的研究表明SGLT-2抑制劑除了具有顯著的降糖作用外，還具有降低血壓、調(diào)節(jié)血脂及保護(hù)心血管的作用［9-11］。目前，已有3種SGLT-2抑制劑（達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈）已被FDA和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）被批準(zhǔn)用于2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的治療［12］。研究表明［13-15］，SGLT-2抑制劑對(duì)T2DM具有心血管保護(hù)作用。雖然達(dá)格列凈也于2019年被EMA批準(zhǔn)用于BMI≥27 kg/m2的T1DM患者的治療［16］，但目前SGLT-2抑制劑聯(lián)合胰島素治療T1DM對(duì)于心血管系統(tǒng)的影響尚不清楚。部分文獻(xiàn)［17-19］報(bào)道SGLT-2抑制劑能降低T1DM患者的體重和血壓等心血管危險(xiǎn)因素，但由于缺乏高質(zhì)量、大規(guī)模長期的臨床試驗(yàn)證據(jù)，該心血管保護(hù)作用目前尚不明確。本文采用Meta分析方法綜合分析國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)T1DM患者應(yīng)用SGLT-2抑制劑治療對(duì)心血管的影響，進(jìn)一步為臨床治療提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

資料和方法

文獻(xiàn)檢索以“sodium-glucose transporter 2 inhibitors OR sodium-glucose transporter 2 inhibitor OR sodium glucose transporter 2 inhibitor OR SGLT-2 inhibitors OR SGLT 2 inhibitors OR dapagliflozin OR canagliflozin OR empagliflozin OR ertugliflozin OR ipragliflozin OR luseogliflozin OR tofogliflozin OR remogliflozin OR sergliflozin） AND type 1 diabetes OR T1DM”為英文檢索式檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science等數(shù)據(jù)庫；以“鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑OR SGLT2抑制劑OR達(dá)格列凈OR卡格列凈OR恩格列凈OR埃格列凈OR伊格列凈OR魯格列凈OR埃格列凈OR托格列凈OR瑞格列凈OR舍格列凈AND 1型糖尿病OR糖尿病，1型”為中文檢索式，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間為從建庫到2022年8月31日，不限語種。并進(jìn)一步手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以保證該Meta分析的完整性。

納入標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)需符合以下條件：（1）研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究對(duì)象性別不限，年齡≥18周歲；（3）試驗(yàn)組為SGLT-2抑制劑，對(duì)照組為安慰劑，并且對(duì)其使用方式、劑量及療程有詳細(xì)的描述；（4）有明確的結(jié)局變量資料。

排除標(biāo)準(zhǔn)（1）研究對(duì)象為非T1DM患者；（2）年齡＜18周歲；（3）非SGLT-2 抑制劑聯(lián)合胰島素與安慰劑聯(lián)合胰島素治療對(duì)比研究；（4）動(dòng)物試驗(yàn)；（5）體外實(shí)驗(yàn)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究等；（6）非前瞻性RCT；（7）信息不夠或無相關(guān)結(jié)果導(dǎo)致數(shù)據(jù)無法使用；（8）Meta分析或綜述類文獻(xiàn)；（9）會(huì)議論文。

結(jié)局指標(biāo)主要指標(biāo)：（1）心血管事件發(fā)生率；（2）梗死發(fā)生率；（3）卒中發(fā)生率。次要指標(biāo)：（1）糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）；（2）收縮壓（systolic blood pressure，SBP）；（3）舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）；（4）甘油三酯；（5）總膽固醇；（6）高密度脂蛋白；（7）低密度脂蛋白。

文獻(xiàn)篩選及資料提取由兩名研究者（張雅文、錢嘉莉）根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行初步篩選。然后由兩名研究者（黃楚鑫、張力）仔細(xì)閱讀全文，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行二次篩選。篩選過程中若出現(xiàn)分歧，則與第三名研究者（楊葉虹）討論解決。另由兩名研究者（黃楚鑫、張力）對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料數(shù)據(jù)的獨(dú)立提取，包括納入文獻(xiàn)作者及年限、臨床試驗(yàn)注冊號(hào)、文獻(xiàn)類型、研究周期等基本信息，試驗(yàn)組與對(duì)照組的例數(shù)和SGLT-2抑制劑使用情況（SGLT-2抑制劑類型、療程、劑量），以及主要心血管相關(guān)結(jié)局指標(biāo)（心血管事件發(fā)生率、梗死發(fā)生率、卒中發(fā)生率、HbA1c、體重、SBP、DBP、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白）。由兩名研究者（張雅文、錢嘉莉）對(duì)所提取的資料進(jìn)行交叉核對(duì)，有異議的地方通過協(xié)商討論解決，若仍不能解決則由第三名研究者（楊葉虹）介入共同討論解決。

研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名獨(dú)立評(píng)價(jià)人員（黃楚鑫、張力）根據(jù)改良Jadad評(píng)分法對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括：（1）隨機(jī)化序列的產(chǎn)生；（2）隨機(jī)化隱藏；（3）是否采用盲法；（4）退出與失訪?？偡帧?分視為低質(zhì)量，≥4分視為高質(zhì)量。評(píng)估過程中出現(xiàn)分歧時(shí)與另外一名評(píng)價(jià)人員討論決定，必要時(shí)由第三名研究者（楊葉虹）參與討論解決，待評(píng)估結(jié)果出來后再由3位研究者進(jìn)行交叉核對(duì)，產(chǎn)生分歧的時(shí)候通過討論解決。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）為效應(yīng)指標(biāo)，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）為效應(yīng)指標(biāo)，采用95%CI進(jìn)行區(qū)間估計(jì)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用I2統(tǒng)計(jì)量對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，分為輕度異質(zhì)性（I2＞25%）、中度異質(zhì)性（I2＞50%）、高度異質(zhì)性（I2＞75%）。當(dāng)I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)I2＞50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并進(jìn)一步分析異質(zhì)性原因。

結(jié) 果

文獻(xiàn)檢索結(jié)果通過上述數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，共獲取文獻(xiàn)1 193篇，根據(jù)所制定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，將總共獲取的1 193篇文獻(xiàn)進(jìn)行逐個(gè)篩查，最終納入14篇英文文獻(xiàn)［17-30］、15個(gè)RCTs（其中Rosenstock J［28］包括兩個(gè)RCT）納入研究（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果Fig 1 The systematic review process in the meta-analysis

納入患者特征14篇文獻(xiàn)（15個(gè)RCTs）共納入了9 288名T1DM患者，其中SGLT-2抑制劑組4 699例，安慰劑組4 589例。RCTs中6項(xiàng)為索格列凈，5項(xiàng)為恩格列凈，2項(xiàng)為達(dá)格列凈，1項(xiàng)為坎格列凈，1項(xiàng)為依格列凈（表1）。

表1 最終納入15項(xiàng)RCTs的基本資料Tab 1 Characteristic of included 15 RCTs

質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的RCTs采用改良的Jadad 量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)（表2），結(jié)果表明14篇文獻(xiàn)均為高質(zhì)量研究。

SGLT-2抑制劑對(duì)比安慰劑治療對(duì)T1DM患者心血管事件發(fā)生率影響的Meta分析共有6項(xiàng)RCTs［19-21，26，28］（13個(gè)結(jié)果，6 709例患者）對(duì)比了SGLT-2抑制劑和安慰劑治療對(duì)T1DM患者心血管事件發(fā)生率的影響。所納入研究各項(xiàng)數(shù)據(jù)間不存在異質(zhì)性（I2=0，P=0.70），固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示，兩組間的心血管事件發(fā)生率無明顯差異（RR=0.82，95%CI：0.47～1.42，P=0.47，圖2）。

SGLT-2抑制劑對(duì)比安慰劑治療對(duì)T1DM患者心梗發(fā)生率和卒中發(fā)生率影響的Meta分析分別有5項(xiàng)RCTs［19-20，22，28］（10個(gè)結(jié)果，5 933例患者）和3項(xiàng)RCTs［19，21-22］（5個(gè)結(jié)果，3 503例患者）對(duì)比了SGLT-2抑制劑和安慰劑治療對(duì)T1DM患者心梗發(fā)生率和卒中發(fā)生率的影響。所納入研究心梗發(fā)生率（I2=0，P=0.70）和卒中發(fā)生率（I2=0，P=0.93）各項(xiàng)數(shù)據(jù)間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析顯示，兩組間的心梗發(fā)生率（RR=1，95%CI：0.43～2.32，P=0.99）和卒中發(fā)生率（RR=0.46，95%CI：0.10～2.03，P=0.30）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3、圖4）。

SGLT-2抑制劑對(duì)比安慰劑治療對(duì)T1DM患者HbA1c影響的Meta分析共有15項(xiàng)RCTs［17-30］（29個(gè)結(jié)果，9 288例患者）對(duì)比了SGLT-2抑制劑和安慰劑治療對(duì)T1DM患者HbA1c的影響。所納入研究各項(xiàng)數(shù)據(jù)間存在異質(zhì)性（I2=41%，P=0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，相比于安慰劑組，SGLT-2抑制劑能更顯著地降低HbA1c（MD=-0.36，95%CI：-0.40，-0.31），P＜0.05，圖5）。

SGLT-2抑制劑對(duì)比安慰劑治療對(duì)T1DM患者體重影響的Meta分析共有14項(xiàng)RCTs［17-24，26-30］（28個(gè)結(jié)果，9 268例患者）對(duì)比了SGLT-2抑制劑和安慰劑治療對(duì)T1DM患者體重的影響。所納入研究各項(xiàng)數(shù)據(jù)間存在異質(zhì)性（I2=72%，P＜0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，相比于安慰劑組，SGLT-2抑制劑能更顯著地降低體重（MD=-2.72，95%CI：-3.02～-2.43），P＜0.05，圖6）。

SGLT-2抑制劑對(duì)比安慰劑治療對(duì)T1DM患者血壓影響的Meta分析分別有10項(xiàng)RCTs［19-22，25，27-30］（20個(gè)結(jié)果，7262例患者）和9項(xiàng)RCTs［19-22，25，27-28，30］（19個(gè)結(jié)果，7 229例患者）對(duì)比了SGLT-2抑制劑和安慰劑治療對(duì)T1DM患者SBP和DBP的影響。所納入研究SBP（I2=0，P=0.53）和DBP（I2=8%，P=0.36）各項(xiàng)數(shù)據(jù)間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，相比于安慰劑組，SGLT-2抑制劑能顯著地降低SBP（MD=-3.17，95%CI：-3.69～-2.66，P＜0.05）和DBP（MD=-1.38，95%CI：-1.27～-1.04，P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖7、圖8）。

圖7 SGLT-2抑制劑對(duì)比安慰劑治療對(duì)T1DM患者SBP影響的Meta分析Fig 7 Meta-analysis of the effect of SGLT-2 inhibitor versus placebo treatment on SBP in patients with T1DM

圖8 SGLT-2抑制劑對(duì)比安慰劑治療對(duì)T1DM患者DBP影響的Meta分析Fig 8 Meta-analysis of the effect of SGLT-2 inhibitor versus placebo treatment on DBP in patients with T1DM

SGLT-2抑制劑對(duì)比安慰劑治療對(duì)T1DM患者血脂影響的Meta分析共有2項(xiàng)RCTs［27，30］（6個(gè)結(jié)果，183例患者）對(duì)比了SGLT-2抑制劑和安慰劑治療對(duì)T1DM患者血脂的影響。所納入研究各項(xiàng)數(shù)據(jù)間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，SGLT-2抑制劑聯(lián)合胰島素治療可升高T1DM患者的總膽固醇（MD=0.32，95%CI：0.05～0.58，P=0.02）、低密度脂蛋白（MD=0.41，95%CI：0.17～0.66，P＜0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但甘油三酯（MD=0.01，95%CI：-0.31～0.32，P=0.97）、高密度脂蛋白（MD=0.01，95%CI：-0.09～0.10，P=0.89）在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 SGLT-2抑制劑對(duì)比安慰劑治療對(duì)T1DM患者血脂影響的Meta分析Tab 3 Meta-analysis of the effect of SGLT-2 inhibitor versus placebo treatment on blood lipids in patients with T1DM

發(fā)表偏倚以HbA1c降低值為結(jié)局指標(biāo)對(duì)納入的RCTs進(jìn)行漏斗圖分析，并使用Stata 12.1進(jìn)行Egger’s檢驗(yàn)，評(píng)估納入研究的發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示，漏斗圖基本對(duì)稱，Egger’s檢驗(yàn)結(jié)果顯示P＞0.05，提示無明顯偏倚（圖9、表4）。

表4 Egger’s檢驗(yàn)Tab 4 Egger’s test

圖9 SGLT-2抑制劑對(duì)比安慰劑治療HbA1c降低的發(fā)表偏倚漏斗圖Fig 9 Funnel plot of publication bias for SGLT-2 inhibitors versus placebo for the reduction of HbA1c

討 論

本文應(yīng)用Meta分析的方法，通過數(shù)據(jù)匯總分析，結(jié)果顯示：在胰島素背景治療下，與安慰劑組相比，SGLT-2抑制劑治療可顯著降低T1DM患者的HbA1c、體重、SBP、DBP，顯著升高總膽固醇、低密度脂蛋白，但心血管事件發(fā)生率、心梗發(fā)生率、卒中發(fā)生率、甘油三酯、高密度脂蛋白兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前關(guān)于SGLT-2抑制劑的心血管保護(hù)作用在T2DM中逐漸被明確［14，31］，但其心血管保護(hù)機(jī)制尚不明確。SGLT-2抑制劑可能的心血管獲益機(jī)制包括：（1）通過控制血糖，進(jìn)而延緩高血糖帶來的并發(fā)癥，從而改善心血管結(jié)局。該機(jī)制在T2DM中存在爭議：既往認(rèn)為降低血糖可以獲得良好的心血管效益，但最近研究表明［14］，短期的血糖輕度改變并不足以產(chǎn)生明顯的心血管結(jié)局改善。但與T2DM不同，T1DM患者一般無肥胖、高血脂或高血壓，血糖的控制與心血管獲益可能有關(guān)［32］。（2）減輕體重。肥胖是影響T1DM患者心血管事件發(fā)生的重要因素，研究表明［33］超重或肥胖的T1DM兒童及青少年的心血管危險(xiǎn)因素顯著升高。SGLT-2抑制劑可通過減輕體重取得心血管獲益。（3）降低血壓。血壓是CVD的重要危險(xiǎn)因素，SGLT-2抑制劑可通過降低血壓來改善心血管相關(guān)結(jié)局［34-35］。

本研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑聯(lián)合胰島素治療可顯著降低T1DM患者的HbA1c和體重，提示其能通過改善血糖和體重，進(jìn)而起到心血管保護(hù)作用，這與SGLT-2抑制劑在T2DM中的結(jié)果一致［36］。另外，SGLT-2抑制劑治療還可顯著降低T1DM患者的SBP和DBP，提示SGLT-2抑制劑可通過降低血壓來改善心血管功能。但目前關(guān)于SGLT-2抑制劑的降壓機(jī)制尚不明確，可能是由于SGLT-2抑制劑使尿糖排泄增多，引起滲透性利尿，進(jìn)而導(dǎo)致血漿容量持續(xù)減少有關(guān)［37］。該Meta分析結(jié)果顯示，盡管試驗(yàn)組的心血管事件發(fā)生率和卒中發(fā)生率的OR小于1，但兩組間的心血管事件發(fā)生率、心梗發(fā)生率和卒中發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮原因可能為：相較于T2DM，T1DM患者一般無肥胖、高血脂或高血壓等心血管危險(xiǎn)因素，因而SGLT-2抑制劑對(duì)T1DM患者的心血管事件改善不明顯。還可能與報(bào)道的RCTs數(shù)較少，納入的T1DM患者合并的心血管并發(fā)癥較輕有關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑可升高T1DM患者總膽固醇、低密度脂蛋白，但甘油三酯、高密度脂蛋白在兩組間無明顯差別，這與SGLT-2抑制劑對(duì)T2DM患者血脂的作用結(jié)果大致相同［38］。目前關(guān)于SGLT-2抑制劑對(duì)血脂的影響機(jī)制不明，有研究認(rèn)為T2DM中低密度脂蛋白的升高可能是因?yàn)镾GLT-2抑制劑會(huì)增加脂蛋白脂肪酶活性，進(jìn)而促進(jìn)甘油三酯的代謝及刺激極低密度脂蛋白轉(zhuǎn)化為低密度脂蛋白，故出現(xiàn)低密度脂蛋白的增加。但T1DM患者無胰島素抵抗，且Meta分析發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑對(duì)甘油三酯并無明顯作用。因此，SGLT-2抑制劑對(duì)血脂的影響和作用機(jī)制還需進(jìn)一步的探究。

綜上所述，本Meta分析發(fā)現(xiàn)：與T2DM不同，相比于安慰劑組，SGLT-2抑制劑不能顯著降低T1DM患者的心腦血管事件發(fā)生率，但可以顯著改善心血管的相關(guān)危險(xiǎn)因素（HbA1c、體重、血壓等），具有一定的心血管保護(hù)作用和臨床價(jià)值。對(duì)于合并諸多心血管相關(guān)危險(xiǎn)因素的T1DM，患者在降糖治療時(shí)選用SGLT2抑制劑可能具有更好的心血管保護(hù)作用和臨床意義，但仍需進(jìn)一步的研究和證據(jù)證實(shí)。

本文局限性：（1）納入研究對(duì)心血管事件的報(bào)道較少，納入人群合并的心血管疾病嚴(yán)重程度不一；（2）SGLT-2抑制劑的種類、療程、劑量和隨訪時(shí)間存在差異。但本研究所納入的15篇文獻(xiàn)Jadad評(píng)分都在4分及以上一定程度上增加了結(jié)果的可靠程度。

SGLT-2抑制劑聯(lián)合胰島素治療T1DM具有一定的心血管保護(hù)作用，能夠改善H1bA1c、體重、血壓等心血管相關(guān)的指標(biāo)，但不能降低心血管事件的發(fā)生。目前SGLT-2抑制劑聯(lián)合胰島素治療T1DM尚未在臨床廣泛應(yīng)用，特別對(duì)SGLT-2抑制劑治療T1DM的心血管作用關(guān)注度不夠，還需要更多的探究SGLT-2抑制劑心血管作用的前瞻性、大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)聲明黃楚鑫 論文構(gòu)思和撰寫，數(shù)據(jù)收集和分析，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估。張力 文獻(xiàn)篩選，資料提取，研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，數(shù)據(jù)分析。張雅文，錢嘉莉 文獻(xiàn)篩選，資料提取，論文修改。楊葉虹 論文指導(dǎo)和審校。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。