鄭聰穎,林小飛,李江書,張國來

(江蘇省淮安市婦幼保健院兒科,江蘇 淮安 223001)

膿毒癥是兒童重癥病房的常見疾病之一,具有起病急、病情進展快、預后差的特點[1]。膿毒癥可誘發(fā)多臟器功能障礙,當膿毒癥患兒超過3個以上的器官被累及,其病死率可達60%以上,該病是目前兒童重癥監(jiān)護室面對的難題之一[2]。早期有效評估膿毒癥患兒病情、預后是改善患兒預后的重要基礎條件,臨床癥狀評分、胸部影像學檢查等是目前評估患兒預后的主要依據(jù),但精準度有限。血小板是參與炎癥調(diào)控、凝血功能、免疫防御應答的重要介質(zhì),同時也是膿毒癥最常見的受累靶細胞之一,膿毒癥患者可出現(xiàn)不同程度血小板減少現(xiàn)象。血小板減少與膿毒癥患者器官功能障礙及病死率關系密切?；诩韧芯?筆者推測血小板在數(shù)量減少之前(或血小板減少時)已出現(xiàn)血小板功能異常,血小板聚集率、血小板黏附率是反映血小板功能的重要指標[3],其對評估膿毒癥患兒病情嚴重程度以及近期預后的預測效能可能更佳,對此筆者開展了研究,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年10月—2021年10月我院收治的膿毒癥患兒118例為研究對象,其中男性71例,女性47例,年齡3個月～14歲,平均(4.08±1.17)歲。納入標準:①符合膿毒癥診斷標準[4]:存在明確感染(或疑似感染)、臟器功能障礙,膿毒癥相關序貫器官衰竭評分較基線上升≥2分;②住院時間≥24 h;③入院前未接受相關治療者;④患兒家屬自愿簽署本研究知情同意書。排除標準:①家屬放棄治療者;②無法配合完成本研究者;③入院治療前使用影響血小板水平的藥物者;④重要臟器功能嚴重障礙者;⑤伴血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者;⑥伴有嚴重創(chuàng)傷、消化道出血者。

本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2方法

1.2.1治療方案 入院后參照《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》[4],視情況給予呼吸支持、液體復蘇、抗感染、血管活性藥物維持循環(huán)等對癥治療。

1.2.2收集資料 收集患兒基本資料及可能影響近期預后的指標:性別、年齡、體重指數(shù)、基礎疾病,入住重癥監(jiān)護室48h內(nèi)的兒童危重病例評分(pediatric critical illness score,PCIS)[5]、兒童器官功能障礙評分2(pediatric logistic organ dysfunction-2,PELOD-2)[6]、平均動脈壓、氧合指數(shù)、肌酐、血小板(platelets,PLT)計數(shù)、血紅蛋白、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶時間(thrombin time,TT)、總膽紅素、白細胞(white blood cell,WBC)計數(shù)、白細胞介素(interleukin,IL)-2、IL-4、IL-6、C 反應蛋白、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、血乳酸、血小板聚集率、血小板黏附率、機械通氣時間、重癥監(jiān)護室停留時間。

1.2.3血小板聚集率、血小板黏附率測定方法 所有患兒入院治療前抽取靜脈血3 mL,使用全自動血小板聚集功能檢測儀(LBY-NJ4A型號,北京泰利康信公司生產(chǎn))測定二磷酸腺苷血小板聚集率、血小板黏附率。

1.2.4近期預后情況 入院后隨訪28 d,每天通過問診、治療隨訪1次,根據(jù)住院期間生存狀況分為死亡組、生存組。

1.3統(tǒng)計學方法 應用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用t檢驗;計數(shù)資料比較采用 檢驗;影響因素確定采用Logistic回歸分析模型;繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC),分析血小板聚集率、血小板黏附率預測膿毒癥患兒近期預后的價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1膿毒癥死亡組及生存組患兒基本資料 118例膿毒癥患兒隨訪期間死亡20例(16.95%,20例/118例),生存98例(83.05%,98例/118例)。

死亡組PELOD-2評分、氧合指數(shù)、TT、乳酸均高于生存組,PCIS評分、血小板聚集率、血小板黏附率低于生存組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);死亡組和生存組性別、年齡、體重指數(shù)、基礎疾病、平均動脈壓、肌酐、PLT、血紅蛋白、FIB、PT、APTT、總膽紅素、WBC、IL-2、IL-4、IL-6、C 反應蛋白、PCT、機械通氣時間、重癥監(jiān)護室停留時間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

表1 膿毒癥死亡組及生存組基本資料比較

2.2影響膿毒癥患兒近期預后的Logistic多因素回歸分析 以膿毒癥患兒近期預后(生存=0,死亡=1)為因變量,以PELOD-2評分、氧合指數(shù)、TT、乳酸、PCIS評分、血小板聚集率、血小板黏附率(均為連續(xù)變量)為自變量,進行Logistic多因素回歸分析,結果顯示,PELOD-2評分(OR=7.516,95%CI:3.092～18.266)、乳酸(OR=4.850,95%CI:1.996～11.787)、PCIS評分(OR=9.356,95%CI:3.850～22.738)、血小板聚集率(OR=6.001,95%CI:2.469～14.585)、血小板黏附率(OR=5.018,95%CI:2.065～12.195)是影響膿毒癥患兒近期預后的危險因素(P<0.05),見表2。

表2 影響膿毒癥患兒近期預后的多因素分析

2.3不同病情嚴重程度膿毒癥患兒血小板聚集率、血小板黏附率比較 118例膿毒癥患兒,其中膿毒癥未休克患兒69例(58.47%),膿毒癥休克患兒49例(41.53%)。膿毒癥休克組血小板聚集率、血小板黏附率均高于膿毒癥未休克組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。

2.4血小板聚集率、血小板黏附率預測膿毒癥患兒近期預后的價值 ROC曲線結果顯示,血小板聚集率、血小板黏附率及二者聯(lián)合預測膿毒癥患兒近期預后的敏感度分別為75.00%(95%CI:50.59%～90.41%)、70.00%(95%CI:45.67%～87.16%)、80.00%(95%CI:55.73%～93.39%),特異度分別為74.49%(95%CI:64.51%～82.52%)、80.61%(95%CI:71.13%～87.64%)、88.78%(95%CI:80.41%～93.99%),曲線下面積(area under curve,AUC)分別為0.761(95%CI:0.665～0.857)、0.768(95%CI:0.667～0.869)、0.913(95%CI:0.852～0.974),見表4,圖1。

表3 不同病情嚴重程度膿毒癥患兒血小板聚集率、血小板黏附率比較

表4 血小板聚集率、血小板黏附率預測膿毒癥患兒近期預后的價值分析

3 討 論

膿毒癥可導致炎癥反應失控,誘發(fā)危及生命的器官功能障礙,全球每年有數(shù)百萬兒童死于該病[7]。血小板是自巨核細胞胞質(zhì)裂解而來的小循環(huán)核細胞,在人體凝血、免疫調(diào)控等多項生理功能中具有重要作用。相關研究指出,膿毒癥的過度炎癥反應可引起血液稀釋、血小板過度消耗、血小板生成障礙等,造成危重膿毒癥患兒血小板減少,血小板進行性降低多伴有膿毒癥病情惡化情況[8]。臨床迫切需求更多安全、高效、客觀的生化標志物輔助早期預測、診斷、指導膿毒癥患兒的治療。目前國內(nèi)外研究均已證實,血小板活化是膿毒癥并發(fā)癥的重要生物標志物[9-10]。血小板聚集率、血小板黏附率是反映人體血小板功能的重要指標,二者與毒癥患兒病情嚴重程度及近期預后的關系尚缺乏相關報道。

本研究結果顯示,膿毒癥休克組的血小板聚集率、血小板黏附率均高于膿毒癥未休克組,說明血小板聚集率、血小板黏附率可能與膿毒癥患兒病情嚴重程度,筆者認為膿毒癥休克患兒相較于膿毒癥患兒病情更為嚴重,給予其足量的液體復蘇后仍然伴有無法糾正持續(xù)性低血壓,病原微生物侵入機體引起的全身炎癥反應更為劇烈,促使血小板過度活化,使膿毒癥休克患兒血小板聚集率、血小板黏附率升高更明顯。劉霜等[11]研究顯示,膿毒癥患兒28 d內(nèi)死亡16例(15.69%,16例/102例),本研究膿毒癥患兒病死率16.95%與之相近。多因素回歸結果顯示,血小板聚集率、血小板黏附率是膿毒癥患兒近期預后的影響因素。血小板對環(huán)境變化高度敏感,可快速對損傷、感染等導致的機體變化作出反應,膿毒癥期間過量炎性介質(zhì)、致病微生物、凝血級聯(lián)反應、內(nèi)皮細胞損傷均可刺激患兒血小板過度活化,降低血小板黏附、聚集功能,誘導彌漫性血管內(nèi)凝血,最終引發(fā)多器官功能衰竭綜合征,增大膿毒癥患兒死亡風險?；蒉鹊萚12]研究顯示,膿毒癥患兒血小板聚集功能明顯低于健康兒童, 膿毒癥患兒血小板聚集功能水平與其病情危重程度密切相關。

血小板活化不僅可促進血小板黏附、聚集功能降低,還可促進過量促炎物質(zhì)分泌,活化的血小板會出現(xiàn)形態(tài)變化,可由正常的盤狀變化成球形外觀,并伴有臂狀延伸,與內(nèi)皮細胞、白細胞的黏附力增強,增大了膿毒癥患兒組織器官損傷的風險[13]。Iba等[14]研究顯示,彌散性血管內(nèi)凝血是膿毒癥中常見且危及生命的并發(fā)癥,膿毒癥導致的血小板功能損傷、內(nèi)皮細胞損傷可導致彌散性血管內(nèi)凝血發(fā)生。炎癥介質(zhì)可激活內(nèi)皮細胞,活化的內(nèi)皮細胞可被血小板黏附,血小板在黏附程中還可再被激活,再次起到血小板活化作用,活化血小板可增強血管屏障通透性,損傷血管完整性,并形成細胞病變信號,引起血管充血、水腫和氧化應激等一系列病理變化,增加了膿毒癥患兒嚴重器官功能衰竭風險。

血小板/白細胞在促進炎癥進展方面具有重要作用,Dib等[15]指出,血小板與白細胞可通過血小板先天免疫受體建立通訊,調(diào)節(jié)白細胞介導的炎癥和免疫功能。血小板來源的胞外囊泡能夠?qū)准毎罩聊摱景Y患兒病原體侵入?yún)^(qū),誘導特定細胞因子釋放,促進膿毒癥患兒免疫細胞激活;此外血小板來源的胞外囊泡可通過募集白細胞促進炎癥反應,加重患兒病情。ROC曲線結果顯示,血小板聚集率、血小板黏附率及二者聯(lián)合預測膿毒癥患兒近期預后的敏感度分別為75.00%、70.00%、80.00%,特異度分別為74.49%、80.61%、88.78%,AUC分別為0.761、0.768、0.913,提示血小板聚集率聯(lián)合血小板黏附率預測膿毒癥患兒近期預后效能良好。

綜上所述,膿毒癥患兒預后不良風險較高,血小板聚集率、血小板黏附率聯(lián)合預測膿毒癥患兒近期預后效能良好。血小板聚集率、血小板黏附率簡單易得,臨床需加強對血小板聚集率、血小板黏附率水平過低的膿毒癥患兒的監(jiān)測。后期希望能夠擴大樣本量進一步佐證本研究結論。