袁勇 楊亞茹

(南京醫(yī)科大學附屬老年醫(yī)院放射科,江蘇 南京 210024)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是威脅人類健康的重大疾病之一。發(fā)生AMI的患者,如能及時發(fā)現就醫(yī),接受經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)或冠狀動脈搭橋術,預后往往較好。但一些患者由于各種各樣的原因,錯過了最佳救治時機,或心肌梗死非常嚴重,預后較差。預后較差的原因較多,其中心肌梗死后微血管阻塞(microvascular obstruction,MVO)和/或心肌內出血(intramyocardial hemorrhage,IMH)是上述預后較差的原因之一。為改善AMI患者的預后,MVO和IMH成為當下重要的研究課題?，F綜述AMI后MVO和IMH的形成機制與相互關系的研究進展。

1 MVO的形成機制

冠狀動脈主要分支血流中斷,心肌將發(fā)生一系列可逆或不可逆的損傷。這些損傷包括兩方面:心肌細胞損傷和微循環(huán)障礙。微循環(huán)障礙可見于AMI,也可見于多種遺傳性心肌病、獲得性心肌病,還有其他如法布里病、心臟X綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛等,或由吸煙、糖尿病、高血壓、高血脂等引起[1]。本文主要討論AMI時發(fā)生的微循環(huán)障礙。MVO是微循環(huán)障礙的嚴重表現,可發(fā)生于上述多種疾病,形成機制可歸納為:(1)管腔閉塞,如心肌梗死后微血栓形成;(2)血管壁的浸潤,如淀粉樣變性;血管內皮功能紊亂,如糖尿病、吸煙;(3)血管外結構壓迫,如肥厚型心肌病、高血壓、主動脈狹窄等[2]。具體到AMI后,MVO的主要形成機制為:(1)血管腔內血小板、中性粒細胞聚集形成微血栓致微血管腔狹窄;(2)血管內皮細胞腫脹向血管腔內突出致微血管狹窄;(3)水腫心肌細胞的外在壓迫致微血管腔狹窄。

MVO可追溯至Ambrosio等[3]于1989年在Circulation雜志上發(fā)表的文章,后來關于MVO的研究逐漸增多。MVO還有一個同義詞或近義詞:無復流(no reflow)。無復流是指梗死相關的冠狀動脈再通后,心肌不能獲得充分灌注的現象[2]。有文獻研究[4]認為,MVO和無復流現象密切相關。MVO是從微觀角度描述無復流的原因,無復流是MVO宏觀角度的表現。鑒于MVO和無復流的同義或近義關系,現統一使用MVO這一術語。

MVO可由冠狀動脈造影、心電圖、心臟磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、正電子發(fā)射計算機斷層成像(positron emission tomography,PET)、單光子發(fā)射計算機斷層成像(single-photon emission computed tomography,SPECT)或心肌聲學造影診斷。診斷標準[4]如下:(1)冠狀動脈造影,心肌梗死溶栓試驗0級,且心肌呈色分級0級;(2)心電圖,ST段抬高型心肌梗死中,ST段不能恢復正常;(3)心臟MRI,心肌灌注充盈缺損或延遲增強掃描心肌內低信號;(4)PET、SPECT和心肌聲學造影,出現心肌灌注缺損。

當時研究者[5]認識到,MVO常見于ST段抬高型心肌梗死,和較高的死亡風險、不良的左心室重塑以及心力衰竭相關。在AMI患者中,MVO發(fā)生概率為20%～50%,也有個別文獻為60%,這可能和AMI至急診PCI的時間長短有關。

研究人員認識到心肌缺血造成了心肌損傷和MVO,并在多項研究中發(fā)現,MVO發(fā)生在心肌損傷之后。MVO是微循環(huán)障礙嚴重的表現形式,在心肌梗死時間較短時,心肌細胞發(fā)生壞死或損傷,微循環(huán)障礙已形成,但未必會進展到MVO這樣的嚴重程度。Kloner等[6]在一項實驗中,夾閉犬冠狀動脈左旋支近端,梗阻時間40 min時,顯微鏡下心肌細胞發(fā)生不可逆壞死,但微血管仍能耐受,未出現微循環(huán)障礙,冠狀動脈造影再灌注后未形成灌注缺損;當梗阻時間90 min時,再灌注后MVO出現,并且病理活檢證實了廣泛的微血管損傷。該實驗表明,心肌細胞對缺血的敏感性高于微血管內皮細胞,心肌細胞死亡在前,微循環(huán)障礙、MVO出現在后。1980年Kloner等[7]的另一項研究也支持上述觀點。

心肌梗死患者若未能及時接受急診PCI,梗死心肌可能會形成MVO。MVO形成和缺血時長、缺血嚴重程度有關,在心肌再灌注之前就已出現,不是由冠狀動脈或心肌再灌注引起,但溶栓時血栓破壞,釋放的粥樣斑塊碎片可能加重MVO。Vargas-Barrón等[8]研究發(fā)現,進行冠狀動脈造影而血管未能再通的AMI患者,在心臟MRI檢查中,所有納入的7例患者都出現了MVO。Yip等[9]研究認為,AMI患者PCI后,MVO與罪犯血管的高血栓負荷有關,血栓負荷越大,越容易出現MVO。Kotani等[10]發(fā)表研究,行PCI時,MVO患者血液中粥樣斑塊、血小板、纖維蛋白復合物、巨噬細胞及膽固醇結晶增多,術中抽吸治療,9例無復流患者中7例得到改善。

值得注意的是,梗阻的冠狀動脈近端血流恢復,并不意味著遠端心肌組織的灌注恢復。缺血心肌能不能恢復再灌注,取決于缺血所造成的微血管損傷的程度,如若MVO已形成,則MVO區(qū)域心肌不能恢復灌注[3]。MVO在心肌嚴重缺血后開始形成,MVO的面積和梗死面積相關[11]。梗死時間越長,梗死面積越大,MVO面積就可能越大。有研究[12]在實驗中證實,7只受試犬心肌梗死后,在48 h的持續(xù)時間內,梗死面積的大小和MVO的范圍隨梗死時間的增加持續(xù)增加。

2 IMH的形成機制及與MVO的關系

IMH從二十世紀七八十年代起受到廣泛關注,可追溯至Krug等[13]于1966年在CirculationResearch雜志發(fā)表的文章,文中使用的詞是心肌出血(myocardial hemorrhage),即心肌梗死再灌注后IMH。

AMI后,微血管發(fā)生嚴重的功能障礙,內皮完整性遭到破壞,微血管通透性增加,致使紅細胞外溢[14],IMH形成,大體解剖切面呈現微紅色。

Fishbein等[15]應用膠態(tài)碳標記法進行的早期研究,使用球囊閉塞受試犬的左前降支,誘發(fā)AMI,然后恢復再灌注,發(fā)現再灌注后的IMH總是發(fā)生在被膠態(tài)碳標記的梗死區(qū)內。能被膠態(tài)碳標記的心肌組織,說明已發(fā)生了MVO,否則膠態(tài)碳會被功能正常的網狀內皮系統清除。因此認為在再灌注前就已存在的MVO導致了IMH,而不是IMH造成了MVO。Garcia-Dorado等[16]在研究中提到,冠狀動脈搭橋術手術時間過長或心肌梗死與血管再通間隔時間過久時,會出現IMH現象,提示IMH在心肌不可逆壞死的基礎上發(fā)生。IMH僅發(fā)生在再灌注之前已嚴重壞死的心肌,無證據支持IMH會發(fā)生在血流正常或只是輕度減低的心肌[17]。

嚴重心肌梗死后,再灌注導致IMH。實驗[16]中心肌梗死后不給予再灌注的對照組未出現IMH。有文獻[18]提及,在AMI再灌注治療流行之前的時代,尸檢很少觀察到IMH發(fā)生。這些研究說明,在MVO的基礎上,再灌注是IMH的必要條件。

IMH的嚴重程度和心肌缺血壞死的時長、壞死的面積有很強的相關性。Higginson等[17]以犬作為研究對象,行左旋支結扎,心肌梗死2、6和24 h后再灌注24 h,以10只梗死24 h后的犬不再灌注作為對照組,結果隨著梗死時間延長,越來越多的犬出現大體解剖可見的心肌梗死和IMH,梗阻24 h再灌注的所有犬都出現了大體解剖可見的IMH。且隨梗死時間延長,IMH越來越嚴重。冠狀動脈梗阻240 min的犬與梗阻90 min的犬相比,心肌出現更大范圍的梗死面積和IMH[19]。只要時間足夠長,梗死面積最終會達到風險面積,即被阻塞的冠狀動脈的供血區(qū)[20]。在冠狀動脈梗阻時間<120 min時,梗死面積都小于風險面積,隨著時間從30～120 min逐步增加,梗死面積和IMH范圍都逐步增加[16]。研究[16]認為,IMH的嚴重程度和梗死面積大小呈冪指數關系。

目前關于MVO和IMH關系的研究大部分都是基于犬、豬的動物實驗,受限于醫(yī)學倫理,以及病理結果難以獲得,臨床研究較少?？蓹z索到的3篇描述MVO和IMH關系的臨床研究[21-23]是借助于心臟MRI或超聲檢查的觀察研究,研究認為IMH發(fā)生在AMI再灌注的患者,繼發(fā)于MVO之后。

總之,AMI時,梗死時間越長,梗死面積越大,心肌越容易出現MVO,MVO也會越嚴重;在心肌出現MVO的基礎上,受到再灌注的心肌也就越容易發(fā)生IMH,IMH也會越嚴重。

3 MVO和IMH的臨床意義

MVO是嚴重心肌缺血壞死的表現,文獻報道多與不良預后密切相關。這些不良預后包括左心室不良重塑、射血分數降低、梗死后心力衰竭、心律失常、心源性猝死等。而IMH是在MVO的基礎上再灌注導致的,是心肌梗死MVO形成后的二次嚴重損傷,預后更差[14]。IMH被認為是左心室不良重塑的獨立預測因素,與較大的梗死面積、較高的梗死透壁程度、較低的射血分數、較低的心肌增厚率相關[23]。但也有研究[19]認為,雖然MVO和IMH二者都與不良預后相關,但由于IMH是在MVO的基礎上發(fā)生,只是伴隨MVO出現,IMH的預后意義不及MVO。在認識到AMI患者MVO和IMH不良預后的同時,需積極干預,盡最大可能促進患者恢復,提高生存率。Asanuma等[23]通過超聲研究觀察到,AMI前期部分患者形成MVO,在31 d后觀察到一些遲發(fā)的MVO,同時原先已形成的MVO少數可恢復。部分MVO發(fā)生IMH,部分MVO可恢復,這些研究結果給患者、臨床醫(yī)生帶來了希望。

在認識到再灌注會導致IMH的同時,不能否定早期再灌注的意義。早期再灌注造成的少量IMH所帶來的不利影響與再灌注帶來的益處相比,并不重要[16]。早期積極再灌注,可顯著減小心肌梗死的面積,從而減小MVO的發(fā)生概率和面積,最終也降低了IMH的發(fā)生概率和范圍,降低急性期及遠期死亡率。但在心肌梗死24～48 h后,是否還值得血管再通再灌注,需仔細權衡利弊,評估患者是否能從再灌注中獲益。

4 問題與展望

早期大量的IMH研究主要為動物實驗,通過獲得心肌切片,在體觀察和鏡下觀察相結合,來驗證梗死部位是否發(fā)生MVO和IMH。動物實驗中,可模擬心肌梗死的手段較多,可觀察的時間窗較長,方便獲得病理結果;而臨床實踐中,受限于醫(yī)學倫理,對AMI患者MVO和IMH的發(fā)生以及演變研究較少,可觀察的手段也較少,獲得病理結果也較困難。近年來,MRI技術取得了長足的發(fā)展,成像技術日趨成熟,新的檢查序列不斷涌現,心臟MRI成為無創(chuàng)性心肌評估的金標準,可反映心肌組織學特性,被認為是最接近病理的影像學檢查手段。利用MRI研究AMI后MVO和IMH的發(fā)生、演變、轉歸,并與動物實驗相對照,有助于將MVO和IMH的研究由動物實驗更多地轉向臨床實踐?；颊進VO和IMH的發(fā)生率為多少,在體MRI觀察到的MVO和IMH是否與鏡下病理結果相吻合,這些還需MRI與病理以及動物實驗進一步地對照研究。MVO和IMH的發(fā)生機制已由較多的研究逐漸闡明,但MVO和IMH的轉歸研究還較少。在AMI治療過程以及隨訪觀察中,MVO和IMH的數目、面積是否減少或增多,治療對MVO和IMH是否有效果,還需進一步研究。在臨床實踐中,對AMI患者行早期再灌注治療的同時,如何加強藥物調控干預,減少MVO和IMH的發(fā)生,縮小MVO和IMH范圍,也還需進一步探索。