周 敏,肖勇強,羅 曼

慢性心力衰竭是由于心肌梗死、心肌炎癥、瓣膜性心臟病等原因引起心臟功能結(jié)構(gòu)異常改變[1],從而使射血功能或左、右心室充盈功能減退,臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難、肺循環(huán)或體循環(huán)血液循環(huán)受阻、肝腎功能損害等,具有較高的患病率和致死率[2]。目前治療心力衰竭最有效的方法是藥物聯(lián)合器械治療[3],藥物主要作用于心肌細胞,降低心肌細胞重塑,延緩心力衰竭的進展[4];器械治療主要用于改善心力衰竭病人傳導(dǎo)功能障礙,并改善部分藥物治療效果不佳病人的預(yù)后[5],尤其是心臟再同步化治療,其不僅能改善傳導(dǎo)功能障礙,還能逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu),恢復(fù)異常的心電傳導(dǎo),被國際指南推薦為治療心力衰竭的有效療法[6-7]。但隨著心臟再同步治療病人人數(shù)的增多,發(fā)現(xiàn)30%的病人術(shù)后心功能改善不佳,出現(xiàn)快速性室性心律失常,室性心律失常的頻發(fā)可能導(dǎo)致病人暈厥甚至猝死,嚴重影響心臟再同步化治療病人的預(yù)后情況[8]。因此,如何在術(shù)前判斷心臟再同步化治療病人術(shù)后發(fā)生快速性室性心律失常風(fēng)險,對心臟疾病的臨床治療具有重大意義。碎裂QRS波是QRS波的異常波形,是心肌瘢痕的重要標(biāo)記,既往研究表明碎裂QRS波在缺血性心肌病、冠心病和急性冠脈綜合征等病人心臟事件的發(fā)生中具有重要預(yù)測作用[9],而心臟再同步化治療后室性心律失常事件的發(fā)生多與心肌瘢痕的存在有關(guān)。由此猜想碎裂QRS波可作為心力衰竭病人心臟再同步化治療后出現(xiàn)室性心律失常的預(yù)測指標(biāo),故本研究回顧性選擇于我院行心臟再同步化治療的病人,分析其術(shù)前心電圖中碎裂QRS波與術(shù)后室性心律失常發(fā)生的關(guān)系,旨在為臨床治療提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2009年4月—2015年7月于我院行心臟再同步治療的心力衰竭病人98例,按照隨機數(shù)字表法,以3∶1的比例將其分為建模組(74例)和驗證組(24例),兩組病人性別、年齡、吸煙史等資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生快速性室性心律失常將建模組病人分為室性心律失常組(31例)和非室性心律失常組(43例),室性心律失常組,男21例,女10例,年齡38～75(60.85±8.43)歲;非室性心律失常組,男26例,女17例,年齡36～74(58.67±8.36)歲。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準通過,所有病人及家屬對本研究均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準與排除標(biāo)準

納入標(biāo)準:1)符合慢性心力衰竭診斷標(biāo)準[10];2)符合心臟再同步化治療條件[11];3)左心室射血分數(shù)≤35%;4)能夠接受心力衰竭藥物治療;5)臨床資料完整。排除標(biāo)準:1)精神疾病病人;2)傳染性疾病病人;3)擬實施心臟移植的嚴重心力衰竭病人;4)惡性腫瘤者;5)凝血功能障礙者;6)短期內(nèi)受過嚴重外傷。

1.3 方法

1.3.1 臨床資料收集

通過問卷調(diào)查方式統(tǒng)計病人臨床資料,包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病,術(shù)前血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensinⅡreceptor blocker,ARB)、β受體阻滯劑、利尿劑、地高辛、螺內(nèi)酯、他汀類等常規(guī)口服用藥史等。

1.3.2 心臟再同步化治療方法

所有病人術(shù)前均進行常規(guī)抗心力衰竭藥物治療。術(shù)前2 h所有病人常規(guī)應(yīng)用抗生素,靜息1 h后,采取平臥位,進行心電監(jiān)護,對病人和Apple CS plus系統(tǒng)進行常規(guī)消毒。采用Seldinger.S技術(shù)進行左鎖骨下靜脈穿刺,將導(dǎo)引鞘管送入冠狀竇口內(nèi)1～2 cm位置,將球囊造影導(dǎo)管送至冠狀靜脈竇近端。透視下將左室電極導(dǎo)線送入冠狀靜脈左側(cè)支遠端,導(dǎo)線以“S”形固定于血管內(nèi),再按照相同操作方法將導(dǎo)線置入右室電極和右房電極。使用起搏分析儀測量病人左右心室電極阻抗、閾值和感知,以10 V高壓電刺激排除膈肌刺激,撤離鞘管,于左側(cè)鎖骨下做一切口,放置心臟再同步化治療器并縫合切口。術(shù)后繼續(xù)按照術(shù)前用藥習(xí)慣服用抗心力衰竭藥物,并注意保持切口部位清潔干燥。

1.3.3 心電圖分析

采集病人入院時超聲心電圖圖像,記錄病人術(shù)前心電學(xué)指標(biāo),包括心率、P波時限、QRS寬度和碎裂QRS波。術(shù)前心電圖是否存在碎裂QRS波,由2名副主任及以上級別醫(yī)師評定,評定標(biāo)準[12]:1)QRS波呈3相波或多相波,以RSR′波形為主要表現(xiàn)形式,R波或S波的多個頓挫或切跡可形成多相波(S波切跡多發(fā)生于S波底部);2)可伴隨或不伴隨病理性Q波,Q波可能為Qr、QR、QRS等多種波形;3)三相或多相碎裂QRS波多出現(xiàn)在與冠狀動脈相對應(yīng)的2個及2個以上導(dǎo)聯(lián);4)若QRS時限>120 ms,則QRS波群需出現(xiàn)超過2個切跡的R波或S波。

1.3.4 心臟彩超檢查

所有病人入院時均由我院副主任醫(yī)師采用彩色多普勒超聲診斷儀測定的心臟彩超指標(biāo),將超聲診斷儀3.5 MHz探頭置于病人胸骨左側(cè)第3肋骨與第4肋骨之間,探測方向與右側(cè)鎖骨和左側(cè)乳頭連線保持平行,檢查病人左心室、右心室、左心房、心房與心室間隔和主動脈等結(jié)構(gòu)。記錄病人左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑、左心室射血分數(shù)、左心房內(nèi)徑和估測肺動脈壓(systolic pulmonary artery pressure,SPAP)。

1.4 觀察指標(biāo)

根據(jù)美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級標(biāo)準[13]對病人入院時進行心功能分級評定。Ⅰ級:病人患有心臟病,但休息時或活動時無明顯疲乏、心悸或心絞痛等癥狀出現(xiàn);Ⅱ級:休息時無明顯癥狀,日常一般活動后出現(xiàn)疲乏、心悸、呼吸困難或心絞痛;Ⅲ級:日?；顒用黠@受限,輕微活動即可出現(xiàn)疲乏、心悸等癥狀;Ⅳ級:休息時即可出現(xiàn)上述癥狀,不能從事任何體力勞動。采集病人入院次日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血3 mL,經(jīng)離心機3 000 r/min離心10 min,使用全自動生化分析儀檢測病人氨基末端B型腦鈉肽前體(N-terminal pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP)。

1.5 隨訪

所有置入心臟再同步化起搏器治療的病人于術(shù)后1個月、3個月、6個月于我院起搏器門診進行超聲心電圖檢查,之后6～12個月隨訪1次,以出現(xiàn)室性心律失常作為隨訪終點。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 心臟再同步治療后病人隨訪結(jié)局

本研究98例病人均成功接受心臟再同步治療,隨訪(38.04±16.74)個月,建模組74例病人在隨訪期間出現(xiàn)心室顫動、撲動,心動過速和心臟性猝死等室性心律失常事件共31例,3例死亡;未出現(xiàn)室性心律失常事件43例,1例死亡。驗證組24例病人在隨訪期間出現(xiàn)心室顫動、撲動,心動過速和心臟性猝死等室性心律失常事件共14例,1例死亡;未出現(xiàn)室性心律失常臨床事件10例,無死亡。

2.2 建模組和驗證組資料比較

兩組病人年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、心功能分級、心率、左心室射血分數(shù)、左心室舒張末內(nèi)徑、左心室收縮末內(nèi)徑、左心房內(nèi)徑、SPAP、ACEI、ARB、碎裂QRS波、QRS寬度、P波時限、β受體阻滯劑、利尿劑、地高辛、螺內(nèi)酯、他汀類、NT-proBNP和室性心律失常比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 建模組和驗證組臨床資料比較

2.3 室性心律失常組與非室性心律失常組臨床資料比較

兩組病人年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、左心房內(nèi)徑、ACEI、ARB、P波時限、β受體阻滯劑、利尿劑、地高辛、螺內(nèi)酯和他汀類藥物比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);室性心律失常組病人心功能分級、心率、左心室舒張末內(nèi)徑、左心室收縮末內(nèi)徑、SPAP、碎裂QRS波、QRS寬度、NT-proBNP與非室性心律失常組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而左心室射血分數(shù)≥30%占比低于非室性心律失常組(P<0.05)。詳見表2。

表2 室性心律失常組與非室性心律失常組病人臨床資料比較

2.4 病人術(shù)后遠期快速性室性心律失常發(fā)生危險因素的多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量,術(shù)后是否發(fā)生快速性室性心律失常作為因變量進行多因素Logistic回歸分析,心功能分級高、心率≥70次/min、左心室射血分數(shù)<30%、有碎裂QRS波、QRS寬度≥150 ms、NT-proBNP≥350 pg/mL是心臟再同步治療病人遠期快速性室性心律失常發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05)。詳見圖1。

圖1 病人術(shù)后遠期快速性室性心律失常發(fā)生的危險因素森林圖

2.5 基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型的危險因素預(yù)測模型構(gòu)建

采用R軟件構(gòu)建病人室性心律失常發(fā)生的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)模型(見圖2),模型包含7個節(jié)點、8條有向邊,利用最大似然估計法獲得各節(jié)點條件概率。碎裂QRS波、QRS寬度、心率、心功能分級與病人室性心律失常的發(fā)生存在直接聯(lián)系,左心室射血分數(shù)和NT-proBNP分別直接影響心率和心功能分級,間接影響病人室性心律失常的發(fā)生。

圖2 病人室性心律失常貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)分析圖

2.6 貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測推理

利用Netica軟件進行貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型風(fēng)險預(yù)測(見圖3)。當(dāng)病人存在碎裂QRS波,QRS寬度≥150 ms,心功能分級為Ⅳ級時,病人術(shù)后室性心律失常發(fā)生率為66.4%。

圖3 室性心律失常貝葉斯網(wǎng)絡(luò)推理圖

2.7 模型評價

2.7.1 模型內(nèi)部評價

采用ROC曲線和校準曲線評價模型的區(qū)分度和準確性(見圖4),模型的ROC曲線下面積(AUC)為0.872[95%CI(0.822,0.916),P<0.001],敏感度、特異度分別為86.20%和87.30%,區(qū)分度良好;校準曲線顯示貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型的預(yù)測概率與參考概率擬合度良好,Hosmer-Lemeshow檢驗結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),該模型的一致性指數(shù)為0.872,表明該模型準確度較高。

圖4 建模組貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖預(yù)測模型的區(qū)分度和校準度評價

2.7.2 模型外部評價

用驗證組病人數(shù)據(jù)進行貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型的外部驗證(見圖5),驗證組的AUC為0.858[95%CI(0.811,0.907),P<0.001],敏感度、特異度分別為84.36%和86.25%,顯示模型的區(qū)分度良好,校準曲線顯示貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型的預(yù)測概率與參考概率擬合度良好,Hosmer-Lemeshow檢驗結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),該模型的一致性指數(shù)為0.858,表明該模型準確度較高。

圖5 驗證組貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖預(yù)測模型的區(qū)分度和校準度評價

2.8 ROC曲線評估各指標(biāo)對病人術(shù)后室性心律失常發(fā)生的預(yù)測價值

采用ROC曲線分析各指標(biāo)對病人術(shù)后發(fā)生室性心律失常的預(yù)測價值(見圖6、表3),碎裂QRS波、左心室射血分數(shù)、QRS寬度、心率、心功能分級、NT-proBNP及6項聯(lián)合的AUC分別為0.897[95%CI(0.843,0.924)]、0.886[95%CI(0.832,0.918)]、0.865[95%CI(0.827,0.896)]、0.842[95%CI(0.811,0.887)]、0.831[95%CI(0.798,0.869)]、0.786[95%CI(0.765,0.857)]、0.934[95%CI(0.867,0.965)]。

圖6 各指標(biāo)對病人室性心律失常發(fā)生預(yù)測價值的ROC曲線

表3 各指標(biāo)對病人室性心律失常發(fā)生的預(yù)測價值

3 討 論

慢性心力衰竭病人產(chǎn)生的心肌重構(gòu)效應(yīng)會導(dǎo)致心室內(nèi)部電路傳導(dǎo)受阻和心室、心房收縮不同步,從而出現(xiàn)機體供血下降,心力衰竭嚴重惡化[14]。而心臟再同步化治療是目前控制心室活動同步收縮的主要方法[15],其可以感知左、右心室并帶動雙室起搏,逆轉(zhuǎn)心肌組織重構(gòu)效應(yīng)、擴大心肌收縮力、增強組織供血、改善心室收縮不同步,還能使QRS寬度減小,改善病人心功能,延緩心力衰竭惡化速度[16]。但目前臨床尚缺一種快速、簡便的無創(chuàng)性檢查指標(biāo)對植入心臟再同步化器后病人的病情及預(yù)后進行評估。心肌瘢痕是影響心臟再同步化治療療效的重要因素,其形成可影響心室不同步收縮,并與QRS時限和形態(tài)有關(guān),最終以傳導(dǎo)延遲或碎裂QRS表現(xiàn)在心電圖上[17],而心電圖的病理性Q波也被證實是心肌梗死和冠心病病人的重要心電學(xué)指標(biāo)[18],Gündüz等[19]研究也指出,術(shù)前心電圖中出現(xiàn)碎裂QRS波可作為心臟再同步化治療是否發(fā)生有效反應(yīng)的獨立預(yù)測因子。但鮮有報道闡述心電圖術(shù)前碎裂QRS波與病人遠期出現(xiàn)室性心律失常事件的相關(guān)性。

本研究通過對98例成功實施心臟再同步化治療的心力衰竭病人進行隨訪,最終有45例病人術(shù)后出現(xiàn)快速性室性心律失常事件,經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),心功能分級高、心率≥70次/min、左心室射血分數(shù)<30%、有碎裂QRS波、QRS寬度≥150ms、NT-proBNP≥350 pg/mL是病人心臟再同步治療后遠期快速性室性心律失常發(fā)生的獨立危險因素。梁見弟等[20]研究表明,心功能分級越高,病人心功能越差,心肌興奮性越低,外周血管收縮受到的阻力越大,進而使病人心率升高,更易導(dǎo)致術(shù)后室性心律失常。NT-proBNP是由心室肌細胞分泌的短肽激素,在擴張血管、降低血壓方面具有重要作用,慢性心力衰竭病人心肌受損嚴重,導(dǎo)致NT-proBNP釋放過多,出現(xiàn)水腫、高血壓、胸腹腔積液,促進心力衰竭,易引發(fā)術(shù)后室性心律失常,這與Garg等[21]的研究結(jié)果一致。既往研究表明,較低的射血分數(shù)與較高的QRS寬度是心臟再同步化治療除顫器術(shù)后室性心律失常的危險因素[22],這與本研究相符,可能為:左心室射血分數(shù)越低,心功能惡化越嚴重,心肌重構(gòu)效應(yīng)涉及范圍越廣,使心臟再同步治療器逆轉(zhuǎn)心肌重組的難度加大,同時QRS寬度的增加說明左右心室不同步除極化更為嚴重,加重心室間不同步收縮差異,使射血分數(shù)降低,導(dǎo)致術(shù)后心功能改善效果不佳,出現(xiàn)室性心律失常[23]。術(shù)前心電圖中碎裂QRS波的出現(xiàn)表明心肌出現(xiàn)纖維化和瘢痕[24],而若在進行心臟再同步治療時,導(dǎo)線植入心肌瘢痕處附近,則會使電刺激傳導(dǎo)受阻,增大雙心室起搏的跨壁延遲,導(dǎo)致心臟再同步治療器工作無應(yīng)答,無法實施有效起搏,難以逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)效應(yīng)和改善心功能,進而使術(shù)后室性心律失常事件發(fā)生。

本研究通過上述危險因素構(gòu)建貝葉斯網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型,用于預(yù)測術(shù)后室性心律失常事件的發(fā)生概率,建模組和驗證組數(shù)據(jù)集均顯示該模型的區(qū)分度和準確度良好,提示其模型可用于臨床使用。本研究還發(fā)現(xiàn),術(shù)前碎裂QRS波在預(yù)測室性心律失常事件發(fā)生中的AUC高于另外5種危險因素,提示其預(yù)測效果良好,可作為病人心臟再同步化治療的術(shù)前快速檢測指標(biāo),以便于早期識別室性心律失常事件發(fā)生的高危病人,提前干預(yù),改善病人預(yù)后。本研究還存在一些不足之處,樣本量納入過少,試驗結(jié)果可能出現(xiàn)偏倚,后續(xù)還需多中心、大樣本進行深入研究。

綜上所述,心功能分級、心率、左心室射血分數(shù)、碎裂QRS波、QRS寬度、NT-proBNP與病人心臟再同步化治療后遠期快速性室性心律失常具有相關(guān)性,術(shù)前碎裂QRS波可作為預(yù)測室性心律失常事件發(fā)生的有效指標(biāo)。