成春梅 徐 靜 馬 瓊 倪昌雯

1大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,云南大理, 671000;2大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科,云南大理,671000

臨床資料患者,女,53歲。反復(fù)胸悶、乏力10余年,面頸部瘀點、瘀斑1年余?；颊?0余年前無明顯誘因出現(xiàn)胸悶、乏力、納差,活動后氣促,未規(guī)范診治;1年前無明顯誘因眶周、鼻周、后頸出現(xiàn)瘀點、瘀斑,無癢痛,未予重視。8個月前雙手背出現(xiàn)類似皮損,至我科門診就診,考慮卟啉病可能,取頸部瘀斑行組織病理:考慮系統(tǒng)性淀粉樣變,建議完善剛果紅染色及相關(guān)檢查,患者未復(fù)診。外院不規(guī)律治療(具體不詳)。半年前因心力衰竭收住心內(nèi)科治療后癥狀改善出院,1個月前因“呼吸困難伴雙下肢水腫”再次收住心內(nèi)科治療,因皮疹、凝血功能異常,皮膚科、血液科會診后建議進(jìn)一步完善血清蛋白電泳,發(fā)現(xiàn)M蛋白,骨髓穿刺活檢后提示多發(fā)性骨髓瘤骨髓象,遂轉(zhuǎn)入血液科繼續(xù)治療。

體格檢查:頭顱五官無畸形,全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。頸靜脈充盈,雙肺呼吸音粗,可聞及濕啰音,心尖搏動位于左鎖骨中線外0.5 cm,心界向左下擴(kuò)大,心率:102次/分,律不齊,可聞及早搏;余查體未見明顯異常。皮膚科查體:雙耳、眶周、頸部、雙手可見米粒至硬幣大小暗褐色斑、紫紅色瘀點,瘀斑,血皰;雙手遠(yuǎn)端腫脹,甲表面粗糙,甲板萎縮變薄,見縱嵴,甲翼狀胬肉(圖1);舌體肥大。

實驗室檢查:心肺功能五項示腦鈉肽1430 pg/mL;D-D 2630 ng/mL;肌紅蛋白(MYO)148 ng/mL;肝功能:白蛋白23.8 g/L(35～55g/L),球蛋白42.2 g/L(20～35 g/L);腎功能:肌酐504 μmol/L,血清蛋白定量:總蛋白69.1 g/L,白蛋白27.5g/L,球蛋白41.6 g/L,白/球0.7;血清Kappa輕鏈2.08 g/L;血清Lambda輕鏈4.05 g/L;血清Kappa輕鏈/血清Lambda輕鏈0.5136;血清蛋白電泳和尿蛋白電泳圖譜中均發(fā)現(xiàn)異常單克隆條帶;血清M蛋白含量為3.86 g/L;尿M蛋白為165.682 mg/24 h;血清免疫固定電泳和尿本周蛋白氏電泳分型結(jié)果提示為IgA-λ型和λ游離輕鏈型(圖2)。心臟彩超:射血分?jǐn)?shù)42%;左房擴(kuò)大,左室壁增厚,室壁運動普遍減弱,二尖瓣少量反流;左室收縮及舒張功能降低;右心擴(kuò)大,肺動脈內(nèi)徑增寬,肺動脈瓣、三尖瓣中度反流。中度肺動脈高壓(肺動脈收縮壓68 mmHg)。骨髓細(xì)胞學(xué):多發(fā)性骨髓瘤骨髓象。骨髓活檢:骨髓增生低下,三系可見,間質(zhì)內(nèi)漿細(xì)胞樣細(xì)胞浸潤,容量大于骨髓容積的30%。免疫組化顯示:CD138(+),CD38(+);輕鏈限制性示:Lambda(+),Kappa(-)。符合漿細(xì)胞性骨髓瘤(間質(zhì)型)(圖3)。頸部皮膚軟組織病理活檢示:HE染色見真皮淺層血管周圍炎性細(xì)胞浸潤,血管壁及管周可見均質(zhì)紅染無定型透明物質(zhì)沉積,剛果紅染色(+)(圖4)。

圖2 2a:血清免疫固定電泳(IgD+IgE):GAM、λ發(fā)現(xiàn)異常單克隆條帶,單克隆免疫球蛋白類型為GAM-λ型;2b:血清免疫固定電泳(IF): IgA,λ泳道發(fā)現(xiàn)異常單克隆條帶,單克隆免疫球蛋白類型IgA-λ型;2c:尿本周蛋白電泳: 免疫球蛋白GAM、λ輕鏈、λ游離輕鏈泳道發(fā)現(xiàn)異常單克隆條帶,類型為:λ游離輕鏈型

圖3 3a:骨髓增生低下,間質(zhì)內(nèi)漿細(xì)胞樣細(xì)胞浸潤,容量大于骨髓容積的30%(HE,×200);3b:免疫組化:CD138(+)(×200);3c:Lambda(+)(×400)

圖4 4a、4b:真皮淺層血管周圍可見炎性細(xì)胞浸潤,血管壁及管周可見均質(zhì)紅染無定型透明物質(zhì)沉積(4a:HE,×100;4b:HE,×200);4c、4d:血管壁周圍可見橘紅色淀粉樣物質(zhì)沉積(剛果紅染色,×200)

診斷:多發(fā)性骨髓瘤IgA-λ型;原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變;充血性心力衰竭 ,心臟擴(kuò)大,心功能IV級;急性腎衰竭;低蛋白血癥。

治療:患者排外化療禁忌后,予VTd(硼替佐米/沙利度胺/地塞米松)方案化療,硼替佐米1.9 mg皮下注射第1天,第4天,第8天,第11天;沙利度胺50 mg口服每天1次;地塞米松20 mg靜脈滴注第1天至第4天;同時予利尿、擴(kuò)血管糾正心衰、改善心肌缺血、抑制骨質(zhì)破壞等對癥支持治療。因經(jīng)濟(jì)原因,化療第5天患者及家屬放棄治療要求出院,未再復(fù)診。2個月后電話隨訪患者家屬,訴患者出院1個月后死于家中,具體原因不清。

討論系統(tǒng)性淀粉樣變性是由于淀粉樣蛋白沉積在細(xì)胞外基質(zhì),造成沉積部位組織和器官損傷的一組代謝性疾病[1]。目前最常見的系統(tǒng)性淀粉樣變?yōu)樵l(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變,又稱為免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變(amyliod light chain amyliodosis,AL amyloidosis),是一種由免疫球蛋白輕鏈沉積于組織或器官并造成器官損害的克隆性漿細(xì)胞病[2]。該病發(fā)病率隨年齡的增長而增長,據(jù)報道診斷時的平均年齡為63歲[3]。根據(jù)單克隆輕鏈沉積的類型,可將AL型淀粉樣變性分為λ輕鏈型和κ輕鏈型,其中以λ輕鏈型為主,約占AL型淀粉樣變性患者的80%左右[4]。本例患者為常見的λ輕鏈型。

根據(jù)淀粉樣蛋白沉積部位的不同,所引起的臨床表現(xiàn)不同,最常受影響的器官是心臟,其次為腎臟,同時胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)和軟組織均可受累。心臟受累時患者常表現(xiàn)為乏力、勞力性呼吸困難、外周水腫、頸靜脈曲張、胸腔積液。腎臟受累,通常表現(xiàn)為非選擇性蛋白尿或腎病綜合征。其他器官和組織受累可表現(xiàn)為腕管綜合征、周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)功能障礙、構(gòu)音障礙、巨舌癥、阻塞性睡眠呼吸暫停等[5]。部分患者出現(xiàn)皮膚黏膜的病變,通常表現(xiàn)為瘀點、瘀斑、眶周紫癜、蠟樣丘疹、結(jié)節(jié)和斑塊[6]。指甲改變?yōu)樵摬〉暮币姳憩F(xiàn),嚴(yán)重的甲營養(yǎng)不良可能是該病的首發(fā)表現(xiàn),常表現(xiàn)為脆甲、縱向隆起和分裂、甲下角化過度、部分或完全無甲等[7]。皮膚的表現(xiàn)特異性較高,尤其是甲改變對臨床診斷有提示作用[2]。

本例患者為老年女性,皮損表現(xiàn)為面頸部瘀斑、丘疹、結(jié)節(jié),同時伴有甲改變,組織病理提示符合淀粉樣變,實驗室檢查提示血清免疫固定電泳和尿本周蛋白氏電泳分型結(jié)果提示為IgA-λ型和λ游離輕鏈型。骨髓活檢符合漿細(xì)胞性骨髓瘤,同時伴有多年乏力、心力衰竭癥狀,符合原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變伴多發(fā)性骨髓瘤。

本病由于臨床表現(xiàn)多樣且無特異性,診斷困難,主要依靠病理活檢。皮損組織病理表現(xiàn)為真皮和皮下組織有無定形淡嗜伊紅的淀粉樣蛋白團(tuán)塊沉積,結(jié)晶紫染色陽性,在剛果紅染色的組織活檢中觀察到淀粉樣蛋白沉積是診斷的必要條件[8]。由于該病可累及多器官,病情重,進(jìn)展快,病死率高,所以應(yīng)早期診斷,及早治療對于防止不可逆的器官損傷至關(guān)重要,尤其是心臟損傷和腎臟損傷。其治療是多學(xué)科的,治療目的在于防止淀粉樣蛋白在其他器官中沉積并預(yù)防進(jìn)行性器官衰竭。干細(xì)胞移植(SCT)對淀粉樣變性患者療效確切,對于初治患者都應(yīng)評估是否適合行SCT治療,安全SCT的要求包括收縮壓>90 mmHg、肌鈣蛋白T<0.06 ng/mL 和血清肌酐≤1.7 mg/dL;非移植患者常選用環(huán)磷酰胺-硼替佐米-地塞米松方案、來那度胺-地塞米松等方案,烷化劑、達(dá)雷妥尤單抗也常用于此類患者[5,9],其他治療包括針對不同器官受累所采取的對癥支持治療,如腎受累的患者治療以利尿為主,神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者可使用阿米替林、加巴噴丁等藥物緩解癥狀。AL型淀粉樣變性患者預(yù)后較差,若不及時進(jìn)行治療,中位生存期僅為6～12個月[10]。心臟損傷是AL型淀粉樣變性患者重要的預(yù)后因素[11],同時有原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變伴多發(fā)性骨髓瘤患者總體預(yù)后差[12],本例患者心臟彩超提示病變累及心臟,且伴多發(fā)性骨髓瘤,診斷后放棄治療,1個月后死亡。

AL型淀粉樣變性診斷困難,預(yù)后差,死亡率高,部分患者早期出現(xiàn)皮膚紫癜就診皮膚科,應(yīng)及時完善病理檢查,同時排查患者有無特定的綜合癥狀,如心電圖正?；虻碗妷旱氖鎻埿孕牧λソ?、單克隆γ病、復(fù)發(fā)性腕管綜合癥、無影像學(xué)異常的肝腫大、非典型多發(fā)性骨髓瘤等[13],引起對該病的高度懷疑。本例患者出現(xiàn)皮疹至確診多發(fā)性骨髓瘤IgA-λ型、死亡僅1年余時間,多次就診中均未考慮該病,提示臨床醫(yī)生應(yīng)認(rèn)識到該病可出現(xiàn)多器官受累導(dǎo)致病情復(fù)雜,及時多學(xué)科診治,避免漏診,延誤病情。