栗愷雯，郎小娥，劉 彩，郝 萌

1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

重性精神障礙如重度抑郁發(fā)作、雙相情感障礙和精神分裂癥等精神疾病給病人及病人的家庭造成了嚴(yán)重的影響。重性精神疾病與自殺密切相關(guān)，患有重性精神疾病的病人自殺風(fēng)險(xiǎn)最高，自殺率為43%～79%[1]。重性精神障礙病人常出現(xiàn)睡眠紊亂，而失眠是抑郁癥的常見癥狀，是抑郁發(fā)作發(fā)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素[2]，失眠和嗜睡是抑郁發(fā)作的標(biāo)準(zhǔn)，而睡眠需求減少是躁狂發(fā)作的高度特異性癥狀[3]。精神分裂癥病人經(jīng)常受到睡眠紊亂的困擾，睡眠紊亂會(huì)加劇疾病，包括加重精神病和認(rèn)知障礙[4]。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（polysomnography，PSG）是在臨床和非臨床環(huán)境中客觀評(píng)估睡眠特征的金標(biāo)準(zhǔn)方法[5]。Kupfer 等[6-7]提出快速眼動(dòng)睡眠變化，即快速眼動(dòng)睡眠潛伏期縮短、總快速眼動(dòng)睡眠持續(xù)時(shí)間增加和快速眼動(dòng)密度增加，是原發(fā)性與繼發(fā)性抑郁癥病人的典型睡眠特征；并最早提出快速動(dòng)眼期（REM）潛伏期縮短為原發(fā)性抑郁癥的生物學(xué)標(biāo)志。目前，對(duì)于精神分裂癥、雙相情感障礙與重度抑郁發(fā)作之間睡眠結(jié)構(gòu)的差異性研究較少，且上述疾病的診斷主要以癥狀學(xué)為依據(jù)，迫切需要生物學(xué)標(biāo)志物以鑒別診斷。本研究基于多導(dǎo)睡眠監(jiān)測探索精神分裂癥、雙相情感障礙和重度抑郁發(fā)作之間的差異，試圖找到鑒別3 種疾病的生物學(xué)標(biāo)志物，建立預(yù)測模型并進(jìn)行驗(yàn)證，為臨床提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取 2021 年3 月—2023 年2 月在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院就診的精神分裂癥病人、雙相情感障礙病人和重度抑郁發(fā)作病人423 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類》（ICD-10）中精神分裂癥、雙相情感障礙及重度抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）年齡≤45歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）有軀體疾病史；2）合并其他精神疾?。?）有物質(zhì)依賴或?yàn)E用的病史；4）哺乳期、妊娠期婦女。本研究經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 資料收集方法及內(nèi)容

收集一般人口學(xué)資料以及3 種疾病病人多導(dǎo)睡眠監(jiān)測參數(shù)并進(jìn)行比較。3 種疾病病人均進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，適應(yīng)其溫度、濕度及周邊噪聲等。采用澳大利亞COMPUMEDICS（康迪）Somte E 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀。本研究相關(guān)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測參數(shù)包括總睡眠時(shí)間、臥床時(shí)間、清醒時(shí)間、睡眠效率、睡眠潛伏期、REM 期潛伏期、N1 期、N2 期、N3 期 及REM 期 持 續(xù) 時(shí) 間 占 總 睡 眠時(shí)間比例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R4.1.1 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用單因素方差分析進(jìn)行組間比較，兩兩比較采用SNK 法；不服從正態(tài)分布資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。定性資料采用頻數(shù)、百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量繪制相關(guān)性熱圖，探索自變量之間的相關(guān)性，利用LASSO 特征選擇算法對(duì)單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果進(jìn)行二次特征選擇，剔除存在共線性或者冗余的自變量，最后進(jìn)行多分類Logistic 回歸分析，以輸出識(shí)別精神分裂癥、雙相情感障礙和重度抑郁發(fā)作的影響因素，并采用列線圖進(jìn)一步對(duì)影響因素進(jìn)行可視化。采用受試者工作特征曲線（ROC）、校正曲線和決策曲線對(duì)構(gòu)建的回歸模型整體效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 精神障礙病人一般人口學(xué)資料

本研究共納入423 例病人，年齡16～45 歲；男166例，女257 例；精神分裂癥病人100 例，雙相情感障礙病人100 例，重度抑郁發(fā)作病人223 例。3 種疾病病人年齡、性別、受教育年限比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），體質(zhì)指數(shù)（BMI）、病程比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3 種疾病病人一般資料比較

2.2 3種精神障礙病人多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)果比較（見表2）

表2 3 種精神障礙病人多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)果比較[M（P25,P75）]

2.3 變量之間的相關(guān)性

對(duì)單因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的自變量進(jìn)行相關(guān)性分析并繪制相關(guān)性熱圖，結(jié)果顯示：N3 期睡眠比例和REM期潛伏期、N2 期睡眠比例存在相關(guān)性（r=-0.16，P＜0.05；r=-0.72，P＜0.05）；REM 期潛伏期和N2 期睡眠比例之間存在相關(guān)性（r=0.26，P＜0.05）；睡眠效率和N2 期睡眠比例之間存在相關(guān)性（r=0.23，P＜0.05）；BMI 和 病 程 之 間 存 在 相 關(guān) 性（r=0.21，P＜0.05）。見圖1。

圖1 自變量相關(guān)性熱圖

2.4 自變量二次選擇

利用LASSO 算法實(shí)現(xiàn)自變量的二次選擇，以剔除存在共線性或者冗余的變量，見圖2 和表3，可以看出，當(dāng)保留5 個(gè)特征時(shí)，模型的均方誤差達(dá)到最小，且N3 期睡眠比例系數(shù)為0，即N3 期睡眠比例被剔除，保留其他變量。

圖2 LASSO 回歸模型圖

表3 LASSO 回歸自變量保留系數(shù)

2.5 3 種精神障礙病人睡眠特征影響因素的多重Logistic 回歸分析

將LASSO 算法特征選擇保留的自變量進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：影響精神分裂癥和重度抑郁發(fā)作的因素包括睡眠效率和REM 期潛伏期，且都是精神分裂癥的保護(hù)因素（重度抑郁發(fā)作的危險(xiǎn)因素），即隨著睡眠效率和REM 期潛伏期的值增大，病人被診斷為精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)越?。ū辉\斷為重度抑郁發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)越大），而值越小，越容易被診斷為精神分裂癥（越不容易被診斷為重度抑郁發(fā)作）。BMI、病程、REM 期潛伏期、N2 期睡眠比例是雙相情感障礙和重度抑郁發(fā)作的影響因素，且BMI 和病程是雙相情感障礙的危險(xiǎn)因素，而REM 期潛伏期和N2 期睡眠比例是雙相情感障礙的保護(hù)因素，即隨著BMI 和病程的值增大，病人被診斷為雙相情感障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加，而隨著REM 期潛伏期和N2 期睡眠比例的增大，病人被診斷為雙相情感障礙的風(fēng)險(xiǎn)降低。見表4。

表4 3 種精神障礙病人睡眠特征影響因素的多重Logistic 回歸分析結(jié)果

2.6 構(gòu)建回歸模型

通過繪制列線圖進(jìn)一步可視化Logistic 回歸模型，見圖3、圖4?？梢钥闯?，當(dāng)睡眠效率=20%，REM期潛伏期=400 min 時(shí)，對(duì)應(yīng)個(gè)體的總分為90 分，而對(duì)應(yīng)的被診斷為精神分裂癥的概率為0.85 左右，而被診斷為重度抑郁發(fā)作的概率為0.17 左右。當(dāng)BMI=18 kg/m2，病程=5 年，REM 期潛伏期=250 min，N2 期睡眠比例為40%時(shí)，對(duì)應(yīng)個(gè)體的總分為144 分，而對(duì)應(yīng)的被診斷為雙相情感障礙的概率為0.48 左右，被診斷為重度抑郁發(fā)作的概率則為0.52 左右。

圖3 預(yù)測精神分裂癥和重度抑郁發(fā)作的列線圖模型

圖4 預(yù)測雙相情感障礙和重度抑郁發(fā)作的列線圖模型

2.7 回歸模型的效果評(píng)價(jià)

對(duì)構(gòu)建的回歸模型的整體效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括識(shí)別重度抑郁發(fā)作和精神分裂癥的回歸模型的ROC 曲線下面積（AUC）及其置信區(qū)間、校正曲線以及決策曲線。模型識(shí)別重度抑郁發(fā)作和精神分裂癥AUC 為0.658，識(shí)別重度抑郁發(fā)作和雙相情感障礙AUC 為0.699，模型對(duì)3 種疾病的區(qū)分度尚可，見圖5。模型區(qū)分重度抑郁發(fā)作和精神分裂癥的預(yù)測概率和個(gè)體的真實(shí)概率效果不如模型區(qū)分重度抑郁發(fā)作和雙相情感障礙的效果理想，但總體情況良好，見圖6。模型識(shí)別重度抑郁發(fā)作和精神分裂癥的閾值概率為20%～60%時(shí)，可以獲得較高凈獲益值，而模型識(shí)別重度抑郁發(fā)作和雙相情感障礙的閾值概率為20%～70%時(shí)，可以獲得較高凈獲益值，說明模型具有較好的臨床預(yù)測效用，見圖7。

圖5 模型識(shí)別重度抑郁發(fā)作和精神分裂癥、雙相情感障礙的ROC 曲線

圖6 模型識(shí)別重度抑郁發(fā)作和精神分裂癥、雙相情感障礙的校正曲線

圖7 模型識(shí)別重度抑郁發(fā)作和精神分裂癥、雙相情感障礙的決策曲線

3 討論

睡眠是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種基本運(yùn)行狀態(tài)，占據(jù)了人類壽命的三分之一，因此，它可能是大腦功能和心理健康最重要的心理生理過程之一[8-9]。研究表明，夜間的睡眠類型與精神分裂癥[10]、雙相情感障礙[11]以及重度抑郁發(fā)作[12]的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥、雙相情感障礙與重度抑郁發(fā)作病人之間的睡眠結(jié)構(gòu)存在差異，與相關(guān)研究結(jié)果[13]一致。有研究顯示，雙相輕躁狂與重度抑郁發(fā)作病人之間REM 期潛伏期、睡眠效率、N3 期睡眠比例存在差異，且雙相輕躁狂病人的睡眠效率和慢波睡眠的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測參數(shù)值更高[14]，雙相情感障礙Ⅰ型病人與抑郁癥病人的各項(xiàng)睡眠指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，在重度抑郁發(fā)作與雙相情感障礙中，自殺意念與N4 期睡眠減少以及夜間覺醒高有關(guān)，而與抑郁的嚴(yán)重程度無關(guān)[16]。2007 年，美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)（American Academy of Sleep Medicine，AASM）已將非快速動(dòng)眼期（NREM）睡眠中的N3 與N4 期合并為N3 期睡眠。睡眠是一個(gè)日常的循環(huán)過程，分為REM 和NREM 睡 眠 階 段[17]，NREM 睡 眠 分 為3 個(gè) 階段，表示為N1、N2、N3，這3 個(gè)階段進(jìn)展到越來越深的睡眠，其特征是明顯的睡眠紡錘波和慢波。慢波睡眠（SWS）也被稱為N3 階段睡眠，是NREM 睡眠的最深階段。抑郁癥、雙相情感障礙和精神分裂癥的個(gè)體會(huì)受到多種睡眠障礙的影響，包括SWS 異常[18]。SWS刺激與認(rèn)知能力的提高相關(guān)，一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述發(fā)現(xiàn)，每種刺激方法都可以增強(qiáng)受試者慢波功率和/或SWS 持續(xù)時(shí)間；閉環(huán)、同相聽覺刺激可以使言語陳述性記憶得到改善；通過慢震蕩經(jīng)顱直流電刺激（so-tDCS）在改善言語陳述性記憶與圖片識(shí)別記憶表現(xiàn)出混合的功效，在促進(jìn)位置記憶方面功效有限；SWS 的藥理學(xué)方法在改善言語陳述性記憶、持續(xù)注意力或執(zhí)行功能方面表現(xiàn)出有限的功效[19]。Duncan 等[20]研究顯示，使用氯胺酮可迅速減輕重度抑郁發(fā)作和雙相情感障礙的抑郁癥狀并且增加SWS，進(jìn)一步解釋了睡眠慢波是神經(jīng)元可塑性標(biāo)志，暗示睡眠和晝夜節(jié)律在情緒反應(yīng)中具有重要作用。REM 期潛伏期和SWS 減少也被證明可以預(yù)測精神分裂癥的不良預(yù)后。多項(xiàng)研究將SWS 與生長激素分泌聯(lián)系起來，生長激素分泌有助于組織修復(fù)和功能恢復(fù)。在動(dòng)物模型中，SWS 的持續(xù)時(shí)間與大腦蛋白質(zhì)合成呈正相關(guān)。人類研究表明，SWS 不足的精神分裂癥病人可能在抽象、刻板思維方面有困難，或者思維的流動(dòng)性或靈活性下降，認(rèn)知紊亂，缺乏判斷力[21]。

基于人工智能（AI）的臨床數(shù)據(jù)分析，對(duì)于精神疾病的早期識(shí)別、個(gè)體化診治與轉(zhuǎn)歸預(yù)測將是今后一段時(shí)期內(nèi)精神醫(yī)學(xué)臨床研究以及轉(zhuǎn)化應(yīng)用的主要選擇和關(guān)鍵突破點(diǎn)之一[22]。將機(jī)器學(xué)習(xí)的結(jié)果可視化，即轉(zhuǎn)化為易于轉(zhuǎn)化應(yīng)用的程式，是未來精神醫(yī)學(xué)結(jié)合AI 的趨勢[23]。本研究通過LASSO 算法，對(duì)一般人口學(xué)特征與睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù)進(jìn)行選擇處理，以多元Logistic 回歸建立了預(yù)測重度抑郁發(fā)作與精神分裂癥、重度抑郁發(fā)作與雙相情感障礙的預(yù)測模型，相對(duì)于重度抑郁發(fā)作，精神分裂癥的睡眠效率和REM 潛伏期數(shù)值較??；雙相情感障礙的BMI 值較重度抑郁發(fā)作偏大，病程更長，REM 潛伏期和N2 期睡眠比例的數(shù)值較重度抑郁發(fā)作的數(shù)值??；重度抑郁發(fā)作與精神分裂癥、雙相情感障礙分別進(jìn)行比較，AUC 分別為0.658 與0.699，具有一定的診斷價(jià)值，校準(zhǔn)曲線和臨床決策曲線證實(shí)該模型具有較好的臨床有效性。

本研究尚存在局限性，首先，本研究未招募健康對(duì)照組；其次，由于本研究為回顧性研究，有部分病人曾于施行睡眠監(jiān)測前預(yù)先服用藥物，而一些藥物（抗抑郁藥物、抗精神病藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥物等）可能會(huì)影響睡眠測量，現(xiàn)在人們普遍認(rèn)為，需要至少7～14 d 的藥物清除期才能獲得有效的睡眠數(shù)據(jù)，但為了研究而停藥被認(rèn)為是不道德的；最后，本研究采用的數(shù)據(jù)為住院病人首次進(jìn)行監(jiān)測的多導(dǎo)睡眠圖結(jié)果，并未排除“首夜效應(yīng)”，病人首次使用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測的不適應(yīng)可能會(huì)對(duì)監(jiān)測結(jié)果造成影響。

4 小結(jié)

綜上所述，精神分裂癥、雙相情感障礙和重度抑郁發(fā)作病人的睡眠結(jié)構(gòu)存在差異，并且本研究所構(gòu)建的列線圖對(duì)精神分裂癥與重度抑郁發(fā)作、雙相情感障礙和重度抑郁發(fā)作之間具有較好的臨床預(yù)測性，為臨床鑒別精神障礙提供參考，有利于醫(yī)護(hù)人員的診療及護(hù)理，有一定的應(yīng)用價(jià)值。