孟 瑤 丁翊君 王曉玲 齊宇潔

新生兒肺炎是新生兒死亡的主要原因,細(xì)菌是早發(fā)或晚發(fā)新生兒肺炎的主要病原。因氨基糖苷類相關(guān)的耳毒性,一線經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療常選用第三代頭孢菌素。對(duì)于非重癥的社區(qū)獲得性肺炎,應(yīng)避免青霉素+酶抑制劑與第三代頭孢菌素等抗菌藥物聯(lián)用。成人研究顯示,抗菌藥物聯(lián)合用藥并不能降低病死率或減少耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生[1]?？咕幬锕芾矸桨?ASP)相關(guān)指南已在部分兒童醫(yī)院發(fā)布并成功實(shí)施[2-6]。自2019年1月1日起,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(我院)開(kāi)始實(shí)施NICU多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(MDT)的ASP。本研究評(píng)估MDT-ASP實(shí)施前后NICU抗菌藥物的使用情況,探討實(shí)施MDT-ASP是否能減少新生兒肺炎的抗菌藥物使用。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 質(zhì)量改進(jìn)研究。以新生兒肺炎為研究對(duì)象,以2019年1月1日我院NICU開(kāi)始實(shí)施MDT-ASP為時(shí)間點(diǎn),回顧性納入2018年1月1日至2018年6月30日的新生兒肺炎病例作為對(duì)照組,前瞻性納入自2019年1月1日起收治的新生兒肺炎病例為干預(yù)組,樣本量與對(duì)照組滿足1∶1時(shí)截止納入。觀察兩組新生兒肺炎抗菌藥物(抗細(xì)菌藥物和抗真菌藥物)使用情況。

1.2 倫理和知情同意 本研究獲得我院倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)(編號(hào)2018-k-37),并豁免知情同意。

1.3 研究對(duì)象納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入確診為新生兒肺炎[7]、胎齡≥35周的患兒。排除手術(shù)、先天性肺氣道畸形和未使用抗菌藥物的患兒。

1.4 干預(yù)方法

1.4.1 對(duì)照組(MDT-ASP實(shí)施前) 由主治醫(yī)師基于抗菌譜經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素治療。特殊病原或藥物經(jīng)感染科醫(yī)師會(huì)診。疑似敗血癥和腦膜炎的患兒分別行血培養(yǎng)和腦脊液培養(yǎng)。

1.4.2 干預(yù)組(MDT-ASP實(shí)施后) 自2019年1月1日起,我院開(kāi)始實(shí)施NICU特色的MDT-ASP[8]。MDT-ASP團(tuán)隊(duì)包括新生兒科醫(yī)師、臨床藥師、感染科醫(yī)師、微生物室檢驗(yàn)科醫(yī)師和放射科醫(yī)師等。MDT-ASP團(tuán)隊(duì)每周一對(duì)所有使用抗菌藥物的患兒逐一進(jìn)行抗菌藥物管理查房。就抗菌藥物使用的原因、抗菌藥物的種類和成分、抗菌藥物療程的計(jì)劃以及與使用抗菌藥物有關(guān)的其他問(wèn)題進(jìn)行討論。特殊患兒如多重耐藥菌感染或危及生命的嚴(yán)重感染,需在感染科醫(yī)師、微生物室檢驗(yàn)科醫(yī)師和放射科醫(yī)師等會(huì)診后決定。

1.5 結(jié)局指標(biāo) 住院期間應(yīng)用抗菌藥物的使用情況。出院后序貫口服抗菌藥物不進(jìn)入本文分析。

1.5.1 主要結(jié)局指標(biāo) 抗菌藥物聯(lián)合用藥比例。聯(lián)合用藥指同時(shí)使用≥2種抗菌藥物。

1.5.2 次要結(jié)局指標(biāo) ①抗菌藥物使用種類;②抗菌藥物治療天數(shù)(DOT):每種抗生素暴露天數(shù)的總和,為抗生素總使用劑次除以24 h內(nèi)給藥次數(shù);③住院時(shí)間(LOS);④抗菌藥物使用變化:根據(jù)送檢報(bào)告的陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整敏感的抗菌藥物,或根據(jù)治療效果經(jīng)驗(yàn)性調(diào)整抗菌藥物的使用;⑤NEC(改良Bell分期≥Ⅱ期)或在院死亡。

1.6 樣本量計(jì)算 對(duì)照組抗菌藥物聯(lián)合用藥比例為25%,MDT-ASP的目標(biāo)為降低該比例的一半。為達(dá)到80%效能檢測(cè)得出組間聯(lián)合用藥比例的差異,采用雙側(cè)Z檢驗(yàn),檢驗(yàn)的顯著性水平為0.05[9-13],樣本量要求每組152例。

1.7 臨床資料采集 ①母親信息:分娩方式、妊娠期并發(fā)癥(包括妊娠期高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病和感染)、胎膜早破(PPROM)是否>18 h;②患兒信息:性別、胎齡、出生體重、單胎/雙胎、出生日齡、5 min Apgar評(píng)分、新生兒急性生理評(píng)分-圍生期擴(kuò)展-Ⅱ評(píng)分(SNAPPE-Ⅱ)[14]、除肺炎或有創(chuàng)通氣外的感染性診斷;③抗菌藥物使用情況:抗菌藥物名稱、劑量、給藥頻次、開(kāi)始用藥時(shí)間、停藥時(shí)間及原因。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(%)表示,組間比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用xˉ±s表示,組間比較采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(范圍)表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 符合本文干預(yù)組和對(duì)照組納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的新生兒肺炎均為229例(干預(yù)組納入時(shí)間截至2019年5月30日)。兩組患兒在一般資料和母親基本信息方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 干預(yù)組和對(duì)照組患兒及其母親基本信息比較[n(%),M(范圍)]

2.2 主要結(jié)局指標(biāo) 無(wú)初始治療僅應(yīng)用口服抗菌藥物的情況,聯(lián)合用藥均為住院期間抗菌藥物靜脈用藥。對(duì)照組抗菌藥物聯(lián)合用藥比例為24.5%(56/229),干預(yù)組抗菌藥物聯(lián)合用藥比例為7.0%(16/229),兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=26.367,P<0.001)。

2.3 次要結(jié)局指標(biāo) 表2顯示,干預(yù)組與對(duì)照組相比,二代頭孢菌素的使用明顯增加,三代頭孢菌素的使用明顯減少,紅霉素的使用略有減少,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表3顯示,對(duì)照組較干預(yù)組,DOT由12(3～60)d縮短至8(0～35)d(P<0.001),LOS由10(7～33)d縮短至9(5～46)d(P=0.005)。兩組抗菌藥物使用后出現(xiàn)NEC以及在院死亡的比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 干預(yù)組和對(duì)照組抗菌藥物使用[n(%)]

3 討論

本研究MDT-ASP項(xiàng)目實(shí)施后成功地將抗菌藥物聯(lián)合用藥比例從24.5%降低至7.0%,但在使用抗菌藥物后的NEC和在院病死率等指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MDT-ASP降低抗生素聯(lián)合使用71.4%的原因是更有針對(duì)性的初始抗菌素選擇,如MDT-ASP團(tuán)隊(duì)評(píng)估患兒?jiǎn)魏死钏固鼐駼族鏈球菌感染風(fēng)險(xiǎn)低,則不聯(lián)用青霉素或加酶抑制劑的藥物;對(duì)于非典型病原體感染,如不考慮混合細(xì)菌感染,則不聯(lián)用頭孢菌素。

對(duì)于早發(fā)性肺炎(即年齡<7 d),美國(guó)兒科學(xué)會(huì)建議最初使用氨芐西林和慶大霉素[15]進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)覆蓋。遲發(fā)性肺炎的經(jīng)驗(yàn)性治療建議選擇萬(wàn)古霉素加氨基糖苷類作為初始治療。碳青霉烯類(如美羅培南)是治療產(chǎn)生廣譜β-內(nèi)酰胺酶的生物引起感染的首選藥物[16]。在中國(guó),由于氨基糖苷類藥物可能引起聽(tīng)力損傷,兒科患者避免使用此類藥物,頭孢菌素被廣泛應(yīng)用于新生兒肺炎的經(jīng)驗(yàn)性治療。必要的抗菌藥物聯(lián)合使用,如需要覆蓋單核李斯特菌或無(wú)乳鏈球菌時(shí)使用青霉素聯(lián)合其他治療藥物,或重癥患兒耐藥菌的治療需聯(lián)合≥2種抗菌藥物,在本研究MDT-ASP團(tuán)隊(duì)例會(huì)中均被判定為合理,不會(huì)減停此類聯(lián)合用藥。

革蘭氏陰性桿菌可通過(guò)誘導(dǎo)或染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶活性迅速對(duì)頭孢菌素產(chǎn)生耐藥性[18,19]。美國(guó)一項(xiàng)大型觀察性研究[20]發(fā)現(xiàn),與接受慶大霉素的新生兒相比,接受頭孢噻肟作為初始經(jīng)驗(yàn)治療的新生兒死于早發(fā)型敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。但在治療可疑的革蘭氏陰性感染時(shí),因氨基糖苷類藥物可能引起聽(tīng)力損傷,只能經(jīng)驗(yàn)性使用第三代頭孢菌素。因此呼吁有關(guān)部門(mén)再次評(píng)估氨基糖苷類藥物對(duì)于新生兒人群使用的風(fēng)險(xiǎn)與獲益,以期給予臨床治療更多的藥物選擇。

第三代頭孢菌素對(duì)早期肺炎和社區(qū)獲得性晚發(fā)型肺炎(日齡≥72 h)的常見(jiàn)病原體有活性,包括大腸埃希菌、克雷伯菌、敏感B組鏈球菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌和肺炎鏈球菌[17]。在大多數(shù)情況下,第三代頭孢菌素和青霉素+酶抑制劑的聯(lián)合使用是不必要的。本研究MDT-ASP實(shí)施后,顯著減少了此類聯(lián)合用藥。

由于本研究納入的新生兒肺炎中有相當(dāng)比例是生后獲得性晚發(fā)型肺炎,常見(jiàn)的病原體為肺炎鏈球菌等頭孢菌素二代敏感的病原,因此干預(yù)組中更多的患兒選擇了單用二代頭孢菌素抗感染,而降低了三代頭孢菌素的使用率,抗菌譜更窄,減少了廣譜抗菌藥物的使用。

無(wú)并發(fā)癥肺炎的治療療程通常為10～14 d,包括口服和靜脈用藥。本研究重點(diǎn)是靜脈內(nèi)抗菌藥物的使用,因此DOT小于推薦的治療療程,干預(yù)組較對(duì)照組,DOT下降約4 d,LOS下降約0.5 d。

本研究局限性:①單中心樣本限制了本研究結(jié)果的外推性。②針對(duì)降低抗菌藥物的使用級(jí)別、限定日劑量、嚴(yán)格控制抗菌藥物使用指征等指標(biāo),本研究未獲得定量結(jié)果。未來(lái)將進(jìn)一步開(kāi)展更多針對(duì)其他特殊疾病的ASP研究。

致謝:感謝首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院新生兒中心、國(guó)家兒童健康中心的全體工作人員對(duì)新生兒重癥監(jiān)護(hù)室ASP實(shí)施的支持。