利妥昔單抗在兒童激素敏感型腎病綜合征中應(yīng)用臨床實(shí)踐指南工作組

1 前言

原發(fā)性腎病綜合征(NS)是兒童最常見的腎小球疾病之一。按目前公認(rèn)的國(guó)際治療方案,應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(以下簡(jiǎn)稱激素)治療后80%～90%患兒表現(xiàn)為激素敏感型腎病綜合征(SSNS),進(jìn)展至頻復(fù)發(fā)/激素依賴型腎病綜合征(FRNS/SDNS)的比例高達(dá)50%[1,2],15%～25%的兒童期SSNS疾病復(fù)發(fā)可延續(xù)至成年期,需反復(fù)激素治療并加用其他免疫抑制劑,包括鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(CNI):主要為他克莫司(FK)和環(huán)孢素(CSA),環(huán)磷酰胺(CTX),霉酚酸酯(MMF)等。激素等相關(guān)免疫抑制劑的不良反應(yīng)明顯[3]。

利妥昔單抗(RTX)是一種人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體, 自2004年1例FRNS/SDNS患兒因特發(fā)性血小板減少性紫癜接受RTX治療時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)蛋白尿持續(xù)緩解[4],之后RTX逐漸應(yīng)用于兒童FRNS/SDNS治療[5]。2021年國(guó)際改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)腎小球疾病治療指南[6]和2023年國(guó)際兒科腎臟病學(xué)會(huì)(IPNA)SSNS指南[7],均推薦將RTX應(yīng)用于兒童FRNS/SDNS的治療,但存在臨床使用時(shí)機(jī)、劑量和劑次的不統(tǒng)一,合并用藥和隨訪方案多樣等問(wèn)題,且目前均無(wú)單獨(dú)RTX在兒童SSNS中應(yīng)用的共識(shí)或指南, 在部分國(guó)家NS應(yīng)用RTX仍屬于超說(shuō)明書用藥。為此,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科醫(yī)師分會(huì)腎臟學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟學(xué)組聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)GRADE中心于2022年6月啟動(dòng)制作RTX在兒童SSNS中應(yīng)用臨床實(shí)踐指南(以下簡(jiǎn)稱指南)。

2 相關(guān)定義及換算

2.1 相關(guān)定義 如下定義是為了統(tǒng)一對(duì)推薦意見理解的語(yǔ)境,基于經(jīng)典教科書和最新的權(quán)威指南或共識(shí);基于推薦意見對(duì)結(jié)局指標(biāo)的考慮,設(shè)定了隨訪時(shí)間的要求。

2.1.1 NS 腎病范圍蛋白尿,合并低白蛋白血癥(血清白蛋白<30 g·L-1)或水腫(血清白蛋白檢測(cè)不可及)[8]。

2.1.2 SSNS 以潑尼松或潑尼松龍(2 mg·kg-1·d-1或60 mg·m-2·d-1,最大量60 mg·d-1)治療4周內(nèi)尿蛋白完全緩解[8]。

2.1.3 SDNS 在初發(fā)推薦劑量激素治療過(guò)程中或停藥14 d內(nèi)連續(xù)2次復(fù)發(fā)的SSNS患者[8]。

2.1.4 FRNS 首次緩解后半年內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次或病程中任何1年復(fù)發(fā)≥3次[8]。

2.1.5 完全緩解 尿蛋白/肌酐(基于晨尿或24 h尿液)≤20 mg·mmol-1(0.2 mg·mg-1)或<100 mg·m-2·d-1,或連續(xù)≥3次尿試紙蛋白陰性或微量[8]。

2.1.6 復(fù)發(fā) 已獲得完全緩解的NS患兒,尿試紙蛋白檢測(cè)尿蛋白≥+++(≥30 mg·L-1)或晨尿尿蛋白/肌酐≥200 mg·mmol-1(2 mg·mg-1) 連續(xù)3 d[8]。

2.1.7 隨訪時(shí)間 針對(duì)復(fù)發(fā)和激素停用時(shí)間,指南納入隨訪時(shí)間≥1年的文獻(xiàn),激素停用率納入隨訪時(shí)間≥3個(gè)月的文獻(xiàn)。

2.1.8 首次復(fù)發(fā)時(shí)間 RTX開始干預(yù)至首次復(fù)發(fā)的時(shí)間。

2.1.9 激素用量/累積激素劑量 RTX干預(yù)前和/或后1年的累積激素劑量,單位可表示為mg·kg-1·d-1,或每年mg·kg-1,或mg·m-2·d-1。

2.1.10 激素停用時(shí)間 RTX干預(yù)后,隨訪≥1年后首次激素停用時(shí)間。

2.1.11 無(wú)激素時(shí)長(zhǎng) RTX干預(yù)后,隨訪1年間激素間斷停用時(shí)間的總和。

2.1.12 激素停用率 RTX干預(yù)后,隨訪≥3個(gè)月激素停用病例的占比。

2.1.13 復(fù)發(fā)率 RTX干預(yù)后,隨訪≥1年復(fù)發(fā)病例的占比。

2.1.14 B細(xì)胞耗竭 外周血B細(xì)胞完全清除,外周血CD19+/CD20+B細(xì)胞數(shù)量每微升<5個(gè)或占總淋巴細(xì)胞比例<1%。

2.1.15 B細(xì)胞重建 根據(jù)指南納入文獻(xiàn),歸納出外周血B細(xì)胞耗竭后恢復(fù)有如下3種狀況,①外周血CD19+/CD20+B細(xì)胞數(shù)量每微升>5個(gè)或占總淋巴細(xì)胞比例>1%;②外周血CD19+/CD20+B細(xì)胞數(shù)量每微升>10個(gè);③外周血CD19+/CD20+B細(xì)胞數(shù)量每微升>15個(gè)或占總淋巴細(xì)胞比例>3%。

2.1.16 不良事件 以文獻(xiàn)報(bào)告的不良事件例數(shù)統(tǒng)計(jì)。

2.1.17 嚴(yán)重不良事件 以文獻(xiàn)報(bào)告的嚴(yán)重不良事件例數(shù)統(tǒng)計(jì),或在不良事件中有導(dǎo)致死亡、危及生命、嚴(yán)重傷殘、喪失能力、需要住院治療或延長(zhǎng)現(xiàn)有住院時(shí)間的事件也統(tǒng)計(jì)為嚴(yán)重不良事件。

2.1.18 輸液反應(yīng) 因藥理學(xué)或生物物質(zhì)輸注引發(fā)的不良反應(yīng)[3]。

2.1.19 外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)界值 <0.5×109·L-1為中性粒細(xì)胞缺乏,～1.5×109·L-1為中性粒細(xì)胞減少[4]。

2.1.20 外周血淋巴細(xì)胞減少絕對(duì)計(jì)數(shù)界值 <0.8×109·L-1[3]。

2.1.21 感染 細(xì)菌、病毒、真菌或寄生蟲等病原體引起的局部組織或全身性炎癥反應(yīng)。

2.1.22 低IgG血癥 低于同年齡血IgG平均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差[5,6],如持續(xù)>1年為持續(xù)性低IgG血癥[9]。

2.1.23 血清病 輸注外源性蛋白導(dǎo)致的遲發(fā)型超敏反應(yīng),一般在輸注后6～21 d發(fā)病,臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛和皮疹等[3],通常使用商業(yè)化ELISA或ECL試劑盒檢測(cè)血液中抗RTX抗體(ARA)濃度[10,11]。

2.2 換算、分類及比較表述

2.2.1 年月時(shí)間換算 每月以30 d或4周計(jì),每年以365 d計(jì)。

2.2.2 常用體表面積與體重?fù)Q算 體重≤30 kg兒童體表面積(m2)=體重(kg)×0.035+0.1;體重>30 kg兒童體表面積(m2)=[體重(kg)-30]×0.02+1.05。

2.2.3 關(guān)于FRNS/SDNS病例 指南納入的文獻(xiàn),RTX使用前未使用和使用過(guò)除激素及左旋咪唑外的CNI或其他免疫抑制劑,分別以FRNS/SDNS-和FRNS/SDNS+表示,文獻(xiàn)不能明確區(qū)分FRNS/SDNS-或+的病例統(tǒng)稱為FRNS/SDNS。

2.2.4 激素 不論是RTX和/或其他免疫抑制劑治療FRNS/SDNS,激素均是基礎(chǔ)治療,故指南在表述RTX、其他免疫抑制劑治療時(shí)均表示是在激素治療的基礎(chǔ)上。

2.2.5 關(guān)于RTX治療的單次劑量 指南沒(méi)有特別標(biāo)注RTX單次劑量時(shí)即為375 mg·m-2。

2.2.6 與RTX對(duì)照的治療 有如下幾種對(duì)照:CTX、CNI、MMF,安慰劑或基礎(chǔ)激素治療。

3 推薦意見

推薦意見1 推薦RTX治療FRNS/SDNS患兒,FRNS/SDNS-患兒較FRNS/SDNS+患兒效果更好(1D)

推薦說(shuō)明

(1)復(fù)發(fā)率:FRNS/SDNS RTX治療隨訪1年復(fù)發(fā)率的10項(xiàng)研究[7項(xiàng)RCT[12-18]、1項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(NRCT)[19]、2項(xiàng)隊(duì)列研究[20,21]]的Meta分析,RTX較對(duì)照組復(fù)發(fā)率下降了82%(OR=0.18,95%CI:0.07～0.44)(附件1圖1),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FRNS/SDNS+亞組病例中,RTX較對(duì)照組復(fù)發(fā)率下降了81%(OR=0.19,95%CI:0.05～0.68),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FRNS/SDNS-亞組病例中,RTX較對(duì)照組復(fù)發(fā)率下降了85%(OR=0.15, 95%CI:0.03～0.68),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;RTX較安慰劑或基礎(chǔ)激素治療對(duì)照亞組復(fù)發(fā)率下降了94%(OR=0.06,95%CI:0.02～0.18)(附件1圖2),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;RTX較CTX、CNI或MMF對(duì)照亞組復(fù)發(fā)率下降了68%(OR=0.32,95%CI:0.13～0.82),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

FRNS/SDNS RTX治療12個(gè)月復(fù)發(fā)率的20項(xiàng)研究(7項(xiàng)病例系列報(bào)告[22,24-29]和7項(xiàng)RCT[12-15,17,18,30]、1項(xiàng)NRCT[19]、5項(xiàng)隊(duì)列研究[20,21,23,31,32]中的RTX組)Meta分析(附件1圖3)顯示,復(fù)發(fā)率41%(95%CI:31%～52%); FRNS/SDNS+亞組復(fù)發(fā)率47% (95%CI:36%～59%),FRNS/SDNS-亞組復(fù)發(fā)率22% (95%CI:9%～37%),2個(gè)亞組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=26.926,P<0.000 1)。

FRNS/SDNS RTX 1～2劑治療隨訪12個(gè)月復(fù)發(fā)率的12項(xiàng)研究(5項(xiàng)病例系列報(bào)告[22,24,25,27,29],4項(xiàng)RCT[13-15,18]、1項(xiàng)NRCT[19]和2項(xiàng)隊(duì)列研究[21,23]中的RTX組)Meta分析(附件1圖4)顯示,復(fù)發(fā)率33%(95%CI:22%～45%);FRNS/SDNS+亞組復(fù)發(fā)率42%(95%CI:30%～55%),FRNS/SDNS-亞組復(fù)發(fā)率14%(95%CI:7%～21%),2個(gè)亞組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=27.494,P<0.000 1)。

FRNS/SDNS RTX治療隨訪24個(gè)月復(fù)發(fā)率的3項(xiàng)研究(1項(xiàng)RCT[13]、2項(xiàng)隊(duì)列研究[21,33])的Meta分析(附件1圖5)顯示,RTX較基礎(chǔ)激素治療或CNI或CTX對(duì)照復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.65,95%CI:0.31～1.35),FRNS/SDNS+亞組(對(duì)照為CNI或CTX)和FRNS/SDNS-亞組(對(duì)照為安慰劑)復(fù)發(fā)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

FRNS/SDNS RTX治療隨訪24個(gè)月復(fù)發(fā)率的10項(xiàng)研究(5項(xiàng)病例系列報(bào)告[22,24-26,34]和2項(xiàng)RCT[13,15]、3項(xiàng)隊(duì)列研究[21,31,33]中的RTX組)的Meta分析(附件1圖6)顯示,復(fù)發(fā)率72%(95%CI:61%～83%);FRNS/SDNS+亞組復(fù)發(fā)率75% (95%CI:63%～86%),FRNS/SDNS-亞組復(fù)發(fā)率54% (95%CI:33%～75%),2個(gè)亞組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.376,P=0.036)。

FRNS/SDNS RTX治療隨訪36個(gè)月復(fù)發(fā)率的3項(xiàng)研究(2項(xiàng)病例系列報(bào)告[22,34]和1項(xiàng)RCT[15]中的RTX組)Meta分析(附件1圖7)顯示,復(fù)發(fā)率85%(95%CI:76%～91%);FRNS/SDNS+亞組復(fù)發(fā)率92%(95%CI:84%～96%),FRNS/SDNS-亞組復(fù)發(fā)率47%(95%CI:21%～73%),2個(gè)亞組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。

1項(xiàng)多中心RCT[35],FRNS/SDNS隨機(jī)接受RTX或FK治療,隨訪1年(RITURNS試驗(yàn))后再繼續(xù)隨訪2年(RITURNS Ⅱ試驗(yàn)),RTX組復(fù)發(fā)后接受第2療程的RTX治療(RTX單藥或聯(lián)合MMF),FK組1年后可主動(dòng)選擇接受 RTX治療或復(fù)發(fā)后接受RTX單藥治療。3年隨訪結(jié)局顯示,RTX組(n=60)和FK組(n=60)的中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期分別為62周和59周,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;RTX組FRNS/SDNS-亞組(n=60)較FRNS/SDNS+亞組(n=56)中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期長(zhǎng)(63周vs55周),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

(2)激素減量:FRNS/SDNS RTX治療12個(gè)月激素累積劑量的4項(xiàng)研究(3項(xiàng)RCT[12,14,17]和1項(xiàng)隊(duì)列研究[20])的Meta分析顯示,12個(gè)月激素累積劑量:RTX較FK或安慰劑對(duì)照平均減少0.16 mg·kg-1·d-1(MD=-0.16,95%CI:-0.20～-0.12),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(附件1圖8);RTX較FK對(duì)照減少0.15 mg·kg-1·d-1(MD=-0.15,95%CI:-0.18～-0.11),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;RTX較安慰劑對(duì)照減少0.26 mg·kg-1·d-1(MD=-0.26,95%CI:-0.36～-0.16),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(附件1圖9);FRNS/SDNS+亞組RTX較FK或安慰劑對(duì)照減少0.14 mg·kg-1·d-1(MD=-0.14,95%CI:-0.21～-0.08),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(附件1圖8);FRNS/SDNS-亞組RTX較FK或安慰劑對(duì)照減少0.17 mg·kg-1·d-1(MD=-0.17,95%CI:-0.28～-0.07),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(附件1圖9)。

FRNS/SDNS+的3項(xiàng)RCT[12,14,17]和2項(xiàng)隊(duì)列研究[20,32]中RTX組中自身前后激素累積劑量的Meta分析(附件1圖10)顯示,干預(yù)后較干預(yù)前12個(gè)月激素累積劑量平均減少0.35 mg·kg-1·d-1(MD=-0.35,95%CI:-0.38～-0.31),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

FRNS/SDNS- RTX治療的1項(xiàng)RCT[16],RTX較CNI對(duì)照隨訪12個(gè)月的激素累積劑量中位數(shù)(0.11 mg·kg-1·d-1vs0.11 mg·kg-1·d-1)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.15)。

FRNS/SDNS-的1項(xiàng)NRCT[19]RTX治療組的自身前后對(duì)照,隨訪12個(gè)月后較隨訪12個(gè)月前激素累積劑量減少(0.78±0.23)mg·kg-1·qod-1,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

FRNS/SDNS+ RTX治療平均隨訪17(13～21)個(gè)月的病例系列報(bào)告[36],RTX治療12個(gè)月后較12個(gè)月前激素劑量(mg·kg-1·d-1)減少63%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(3)激素停用率和時(shí)間:FRNS/SDNS RTX治療隨訪3個(gè)月激素停用率的2項(xiàng)研究(1項(xiàng)RCT[37]和1項(xiàng)NRCT[19])的Meta分析(附件1圖11)顯示,RTX組激素停用率是CNI或CTX對(duì)照組的16倍(OR=15.71,95%CI:5.72～43.16)。

FRNS/SDNS RTX治療隨訪12個(gè)月激素停用率的2項(xiàng)研究(1項(xiàng)RCT[14]和1項(xiàng)隊(duì)列研究[33])的Meta分析(附件1圖12)顯示,RTX較CNI或CTX對(duì)照12個(gè)月激素停用率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.93,95%CI:0.87～4.29)。

FRNS/SDNS+ RTX治療6個(gè)月激素停用率3項(xiàng)研究(2項(xiàng)病例系列報(bào)告[23,28]和1項(xiàng)隊(duì)列研究[31]中的RTX組)的Meta分析(附件1圖13)顯示,激素停用率63%(95%CI:51%～73%)。

FRNS/SDNS RTX治療的1項(xiàng)隊(duì)列研究[21],RTX較CNI對(duì)照隨訪12～24個(gè)月激素停用時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

FRNS/SDNS+ RTX治療的1項(xiàng)病例系列報(bào)告(n=17)[23]隨訪3個(gè)月激素停用率100%。FRNS/SDNS+ RTX治療的1項(xiàng)病例系列報(bào)告(n=81)[38]隨訪13～90個(gè)月,69例66(26～409)d停用激素。FRNS/SDNS+ RTX治療的1項(xiàng)病例系列報(bào)告(n=101)[32],90例在(4.8±2.0)個(gè)月后停用激素。FRNS/SDNS+ RTX治療的1項(xiàng)病例系列報(bào)告(n=37)[24],35例在1.3(0.37～6)個(gè)月后停用激素。FRNS/SDNS+ RTX治療的1項(xiàng)RCT[17],RTX較安慰劑或基礎(chǔ)激素治療對(duì)照干預(yù)前1年無(wú)激素時(shí)長(zhǎng)(d)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,干預(yù)后1年無(wú)激素時(shí)長(zhǎng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(140.5±91.3)vs(80.2±98.5),P=0.02]。

歸納上述激素停用時(shí)間范圍如下:5項(xiàng)研究[14,19,23,33,37]3個(gè)月內(nèi)停用,3項(xiàng)研究[17,32,38]3～6個(gè)月內(nèi)停用,1項(xiàng)研究[28]6～9個(gè)月內(nèi)停用。

(4)首次復(fù)發(fā)中位時(shí)間:FRNS/SDNS+ RTX治療隨訪≥12個(gè)月首次復(fù)發(fā)時(shí)間的9項(xiàng)研究(6項(xiàng)病例系列報(bào)告[22,24-27,38]和3項(xiàng)隊(duì)列研究[20,31,33]中的RTX組)的Meta分析(附件1圖14和15)顯示,首次復(fù)發(fā)時(shí)間9.89(95%CI: 7.14～12.65)個(gè)月,異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=82.88%,P<0.000 1。

FRNS/SDNS- RTX 1～2劑治療隨訪12個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間的3項(xiàng)研究(2項(xiàng)RCT[13,14]和1項(xiàng)NRCT[19])的Meta分析(附件1圖16)顯示,RTX 1～2劑較CTX/CNI或安慰劑對(duì)照中位首次復(fù)發(fā)時(shí)間長(zhǎng)57 d,中位生存比=1.93(95%CI:1.62～2.30),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1),異質(zhì)性檢驗(yàn)Q=104.0,P<0.000 1。

FRNS/SDNS+ RTX 4劑治療的1項(xiàng)RCT[12],RTX 4劑較安慰劑對(duì)照隨訪12個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)生存中位時(shí)間延長(zhǎng)166(267vs101)d,HR=0.27(95%CI:0.14～0.53);停激素至首次復(fù)發(fā)中位時(shí)間延長(zhǎng)169(211vs42)d,HR=0.27(95%CI:0.14～0.53)。

FRNS/SDNS+ RTX治療的1項(xiàng)隊(duì)列研究[20],RTX較CNI對(duì)照組隨訪12個(gè)月首次復(fù)發(fā)時(shí)間[(8.5±5.1)個(gè)月vs(9.8±5.6)個(gè)月]差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.65)。

FRNS/SDNS RTX治療的1項(xiàng)隊(duì)列研究[21],RTX較CNI對(duì)照組隨訪12～24個(gè)月維持緩解時(shí)間[(10.1±4.9)個(gè)月vs(9.1±4.4)個(gè)月]差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.72)。

FRNS/SDNS+ RTX 1劑750 mg·m-2治療的1項(xiàng)隊(duì)列研究[33],8例中6例8個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā),調(diào)整為RTX 2劑750 mg·m-2(間隔約2周),2劑較1劑隨訪≥12個(gè)月首次復(fù)發(fā)中位時(shí)間[16(1～73)個(gè)月vs5(1～36)個(gè)月]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)。

FRNS/SDNS+ RTX治療的1項(xiàng)病例系列報(bào)告(n=51)[34],隨訪>36個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)中位時(shí)間為261 d。

推薦意見2 首療程RTX每劑375 mg·m-2、1～4劑治療FRNS/SDNS患兒(2D)

推薦說(shuō)明1項(xiàng)病例系列報(bào)告[39],RTX首次應(yīng)用于1例FRNS/SDNS的初始劑量為375 mg·m-2,×4劑,維持尿蛋白緩解。

FRNS/SDNS RXT治療的1項(xiàng)國(guó)際多中心回顧性隊(duì)列研究(n=511)[40],191例低劑量375 mg·m-2,208例中劑量750 mg·m-2,112例高劑量1 125～1 500 mg·m-2,隨訪>18個(gè)月,其中327例隨訪期間因復(fù)發(fā)、或B細(xì)胞恢復(fù)、或按計(jì)劃、或因激素及其他免疫抑制劑不良反應(yīng)接受了重復(fù)RTX治療。①?zèng)]有維持免疫抑制治療的情況下,低較中和高劑量無(wú)復(fù)發(fā)期更短(8.5個(gè)月vs12.7個(gè)月vs14.3個(gè)月),中較低劑量復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低38%(HR=0.62,95%CI:0.41～0.94,P=0.02),高較低劑量復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低50%(HR=0.50,95%CI:0.33～0.77,P=0.002);②維持免疫抑制治療的情況下:低、中和高劑量無(wú)復(fù)發(fā)生存期(14個(gè)月vs10.9個(gè)月vs12.0個(gè)月)相似。提示RTX劑量和維持免疫抑制治療都對(duì)治療結(jié)局產(chǎn)生影響。

2項(xiàng)FRNS/SDNS+ RTX治療( 750 mg·m-2,每2周1次,共2劑,總劑量1 500 mg·m-2)的病例系列報(bào)告[24,28],隨訪12個(gè)月復(fù)發(fā)率37%(95%CI:28%～46%);FRNS/SDNS+ RTX治療(375 mg·m-2,每周1次,共4劑)的1篇RCT[12],復(fù)發(fā)率42%(95%CI:28%～57%)。

FRNS/SDNS+ RTX 1劑和2～4劑治療隨訪12個(gè)月復(fù)發(fā)率的13項(xiàng)研究(6項(xiàng)病例系列報(bào)告[22-25,27,29],3項(xiàng)RCT[12,13,18]、4項(xiàng)隊(duì)列研究[20,21,23,32]中的RTX組)的Meta分析(附件1圖17)顯示,1劑復(fù)發(fā)率37%(95%CI:28%～46%),2～4劑復(fù)發(fā)率42%(95%CI:28%～57%),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.15,P=0.67)。

FRNS/SDNS- RTX 1劑和2～4劑治療隨訪12個(gè)月復(fù)發(fā)率4項(xiàng)研究(3項(xiàng)RCT[14-16]和1項(xiàng)NRCT[19]中的RTX組)Meta分析(附件1圖18)顯示,1劑復(fù)發(fā)率13%(95%CI:2%～40%),2～4劑復(fù)發(fā)率16%(95%CI:9%～25%),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.212,P=0.645)。

FRNS/SDNS+ RTX 1～2劑和3～4劑治療隨訪12個(gè)月復(fù)發(fā)率的11項(xiàng)研究(6項(xiàng)病例系列報(bào)告[22-25,27,29],3項(xiàng)RCT[12,13,18]和2篇隊(duì)列研究[21,23]中的RTX組)Meta分析(附件1圖19)顯示,1～2劑復(fù)發(fā)率41%(95%CI:32%～49%),3～4劑復(fù)發(fā)率50%(95%CI:10%～89%),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.204,P=0.138)。

基于隨訪12個(gè)月結(jié)局的文獻(xiàn)共21篇,其中19篇文獻(xiàn)首療程單次劑量375 mg·m-2,1～4劑,每1～2周1劑;1篇文獻(xiàn)首療程單次劑量100～375 mg·m-2,1～2劑,每周1劑;1篇文獻(xiàn)單次劑量750 mg·m-2,2劑,每2周1劑。指南核心專家組認(rèn)為,在沒(méi)有RTX單次首劑量375 mg·m-2與其他劑量在復(fù)發(fā)、激素減量和不良反應(yīng)的比較研究結(jié)論前,RTX首次劑量375 mg·m-2,1～4劑,每1～2周1劑是臨床應(yīng)用最多的現(xiàn)況。

推薦意見3 基于延長(zhǎng)首次復(fù)發(fā)時(shí)間和減少激素用量,推薦RTX+MMF治療FRNS/SDNS(1D)

推薦說(shuō)明

(1)延長(zhǎng)首次復(fù)發(fā)時(shí)間:FRNS/SDNS RTX+MMF治療隨訪≥12個(gè)月復(fù)發(fā)率的2項(xiàng)研究(1項(xiàng)RCT[41]和1項(xiàng)自身前后對(duì)照[22])的Meta分析(附件1圖20)顯示,RTX+MMF較單用RTX首次復(fù)發(fā)時(shí)間延長(zhǎng)了2.7倍[中位復(fù)發(fā)時(shí)間比=2.66(95%CI:2.14～3.30)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

FRNS/SDNS+ RTX+MMF治療隨訪≥12個(gè)月的1項(xiàng)NRCT[42],RTX+MMF(3例)較RTX(6例)年復(fù)發(fā)次數(shù)(0.42vs2.3)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

FRNS/SDNS+ RTX+MMF治療隨訪≥12個(gè)月的5項(xiàng)研究(1項(xiàng)RCT[41]、2項(xiàng)NRCT[42,43]和2項(xiàng)自身前后對(duì)照研究[22,36])的Meta分析(附件1圖21)顯示,RTX+MMF較RTX+CsA或RTX+安慰劑或停免疫抑制劑對(duì)照復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.25,95%CI:0.06～1.07);其中,RTX+MMF較RTX+CsA亞組復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.89,95%CI:0.59～14.11);RTX+MMF較RTX+安慰劑或停免疫抑制劑亞組復(fù)發(fā)率減少84%(OR=0.16,95%CI:0.07～0.35),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

支持推薦意見2的推薦說(shuō)明文獻(xiàn)[40]結(jié)論表明,未維持免疫抑制劑治療情況下,RTX低、中和高劑量復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。維持免疫抑制劑治療情況下,RTX低、中和高劑量復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

SDNS患兒隨機(jī)接受RTX或FK治療的1項(xiàng)多中心RCT[35],隨訪1年(RITURNS試驗(yàn))后再繼續(xù)隨訪2年(RITURNSⅡ試驗(yàn)),RTX組59例復(fù)發(fā)后均接受第2療程的RTX治療,44例+MMF,15例未加MMF;FK組56例復(fù)發(fā)后均轉(zhuǎn)為RTX治療,52例RTX+MMF,4例未加MMF;RTX單藥亞組(n=19)較RTX+MMF亞組(n=96)2年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為9%vs67%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)。

需要說(shuō)明的是,文獻(xiàn)[22]為RTX治療后監(jiān)測(cè)B細(xì)胞重建每微升>10個(gè)時(shí)改為RTX+MMF;文獻(xiàn)[41]為4劑RTX后+MMF;文獻(xiàn)[36]為RTX前已使用MMF,RTX后繼續(xù)維持;文獻(xiàn)[43]為RTX治療后+MMF;文獻(xiàn)[42]中3/9例為RTX前已使用MMF、RTX后繼續(xù)維持,6/9例為RTX治療后+MMF;文獻(xiàn)[36,43]霉酚酸谷濃度維持在 2～5 μg·mL-1(最大劑量1 g,bid), 文獻(xiàn)[22,41,42]MMF劑量(600～1 200)mg·m-2·d-1(最大劑量2 g·d-1)。

(2)激素用量減少:FRNS/SDNS+ RTX+MMF治療的隨訪≥12月激素用量的2項(xiàng)研究(1項(xiàng)RCT[41]和1項(xiàng)NRCT[42])的Meta分析(附件1圖22)顯示,RTX+MMF較RTX+安慰劑或停免疫抑制劑對(duì)照激素用量減少5.5 mg·m-2·d-1(MD=-5.52,95%CI:-7.34～-3.70),相當(dāng)于0.18 mg·kg-1·d-1,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

FRNS/SDNS+ RTX+MMF治療的1項(xiàng)NRCT[43],RTX+MMF(n=16)較RTX+CsA對(duì)照(n=13,起始激素劑量0.35 mg·kg-1·d-1)隨訪≥12個(gè)月激素用量 (SMD=0.5,95%CI:-0.25～1.24)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

FRNS/SDNS+ RTX治療2個(gè)療程隨訪>24個(gè)月的1項(xiàng)隊(duì)列研究[44],RTX第1療程達(dá)B細(xì)胞重建后予RTX第2療程,RTX第1療程較第2療程復(fù)發(fā)率[93%(42/45)vs56%(9/16)]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,RTX第2療程和RTX第1療程的50%無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間(335 dvs954 d),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(3)患兒及其家長(zhǎng)生存質(zhì)量:FRNS/SDNS+RTX 4劑(每6個(gè)月1劑)+咪唑立賓(每周2次,第1 天500 mg,第2 天550 mg)治療隨訪24個(gè)月的1項(xiàng)病例系列報(bào)告(n=22)[45],首次RTX治療后12個(gè)月11例無(wú)復(fù)發(fā),24個(gè)月10例無(wú)復(fù)發(fā);RTX使用后24個(gè)月較RTX使用前復(fù)發(fā)次數(shù)(1次/人vs5.8次/人)、患兒生存質(zhì)量測(cè)定PedsQL 4.0量表評(píng)分[91.5(95%CI:85.1～97.9)vs81.1(95%CI:74.6～87.5)]和患兒父母生存質(zhì)量PedsQL 4.0量表評(píng)分[85.2(95%CI:78.8～91.7)vs74.9(95%CI:68.5～81.3)]差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

推薦意見4 RTX治療FRNS/SDNS+復(fù)發(fā)后再予RTX可提高無(wú)復(fù)發(fā)生存率,無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間也有所延長(zhǎng)(1D)

推薦說(shuō)明FRNS/SDNS+ RTX 2劑治療復(fù)發(fā)后再次RTX(1～2劑)治療的1項(xiàng)病例系列報(bào)告(n=10) ,隨訪≥6個(gè)月未復(fù)發(fā)[23]。FRNS/SDNS+ RTX(1～2劑)治療復(fù)發(fā)(中位時(shí)間10個(gè)月)后再予RTX(1～3療程)治療的1項(xiàng)病例系列報(bào)告(n=5),隨訪24個(gè)月未復(fù)發(fā)[46]。FRNS/SDNS+ RTX(1～2劑)治療復(fù)發(fā)后再予1劑RTX治療(n=39)的1項(xiàng)病例系列報(bào)告(n=46),復(fù)發(fā)后再次RTX治療較首次RTX的停用免疫抑制劑后無(wú)復(fù)發(fā)生存中位時(shí)間有所延長(zhǎng)[8.5(6.5,11.7)個(gè)月vs5.6(4.3,8.1)個(gè)月][31]。

推薦意見5 推薦至少在RTX治療前和治療后1個(gè)月檢測(cè)外周血CD19+/CD20+B細(xì)胞計(jì)數(shù),5～6個(gè)月隨訪外周血CD19+/CD20+B細(xì)胞計(jì)數(shù)(2D)

推薦說(shuō)明

(1)B細(xì)胞耗竭:FRNS/SDNS RTX 1劑治療達(dá)到B細(xì)胞耗竭的2項(xiàng)病例系列報(bào)告[26,47]和1項(xiàng)RCT[13]中的RTX組的數(shù)據(jù)匯總(n=59),1個(gè)月時(shí)B細(xì)胞均耗竭。FRNS/SDNS+ RTX 4劑治療達(dá)到B細(xì)胞耗竭的1項(xiàng)病例系列報(bào)告[48]和1項(xiàng)RCT[12]中的RTX組的數(shù)據(jù)匯總(n=39),1個(gè)月時(shí)B細(xì)胞均耗竭。FRNS/SDNS- RTX治療達(dá)到B細(xì)胞耗竭的1項(xiàng)RCT[15]中的RTX組(n=15),1個(gè)月時(shí)B細(xì)胞均耗竭。FRNS/SDNS+ RTX治療的3項(xiàng)研究(2項(xiàng)病例系列報(bào)告[26,49]和1項(xiàng)隊(duì)列研究[36])的Meta分析(附件1圖23)顯示,RTX單劑和4劑中第1劑輸注后1周時(shí)達(dá)到B細(xì)胞耗竭率為88%(95%CI:74%～95%)。

(2)B細(xì)胞耗竭期間復(fù)發(fā)率:FRNS/SDNS RTX治療達(dá)到B細(xì)胞耗竭期間復(fù)發(fā)率的9項(xiàng)研究(4項(xiàng)病例系列報(bào)告[27,38,43,50]和4項(xiàng)RCT[14-17]、1項(xiàng)隊(duì)列研究[36]中的RTX組)的Meta分析(附件1圖24)顯示,復(fù)發(fā)(11/280)率為1%(95%CI:0～18%)。

FRNS/SDNS RTX治療后隨訪12個(gè)月B淋巴細(xì)胞亞群的2項(xiàng)隊(duì)列研究[27,51],復(fù)發(fā)組較非復(fù)發(fā)組,RTX應(yīng)用前記憶B細(xì)胞計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,RTX應(yīng)用后記憶B細(xì)胞計(jì)數(shù)(每微升)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(40.7±16.7)vs( 12.7±4.5)[51],30(25,41)vs18 (8,27)[27]]、Th17細(xì)胞計(jì)數(shù)(每微升)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(12.1±5.2)vs(6.9±2.0)[51],12 (7,23)vs6 (4,10)[27]]。

FRNS/SDNS RTX治療后隨訪12個(gè)月B淋巴細(xì)胞亞群的1項(xiàng)隊(duì)列研究[26],復(fù)發(fā)組較非復(fù)發(fā)組RTX應(yīng)用前記憶B細(xì)胞(%)[2.6 (1.6,3.8)vs2.9 (0.9,4.4)]、IgM記憶B細(xì)胞[1.17(0.76,3.04)vs1.37(0.42,2.55)]、轉(zhuǎn)換記憶B細(xì)胞[1.31(0.62,3.14)vs0.98(0.29,1.6)]差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;RTX應(yīng)用后記憶B細(xì)胞[(0.6±0.18)%vs(0.32±0.08)%]差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;IgM記憶B細(xì)胞[(0.32±0.05)%vs(0.16±0.04)%]、轉(zhuǎn)換記憶B細(xì)胞[(0.38±0.1)%vs(0.08±0.01)%]差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析顯示,轉(zhuǎn)換記憶B細(xì)胞的重建是FRNS/SDNS復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=3.45,95%CI:1.39～8.54)。

(3)B細(xì)胞重建:B細(xì)胞重建檢測(cè)為RTX使用1周及之后的每月檢測(cè),隨訪時(shí)間≥12個(gè)月。①外周血CD19+/CD20+B細(xì)胞數(shù)量每微升>5個(gè)或占總淋巴細(xì)胞比例>1%水平:FRNS/SDNS+ RTX治療的5項(xiàng)研究(2項(xiàng)病例系列報(bào)告[25,38],1項(xiàng)RCT[13],1項(xiàng)NRCT[43]和1項(xiàng)隊(duì)列研究[44]中的RTX組)的Meta分析(附件1圖25～26)顯示,B細(xì)胞重建的時(shí)間為5.5(95%CI:5.1～5.9)個(gè)月;RTX 4劑(分別聯(lián)合激素、MMF、安慰劑)治療的2項(xiàng)RCT[12,41]的Meta分析(附件1圖27)顯示,B細(xì)胞重建時(shí)間5.0(95%CI:4.5～5.7)個(gè)月。②CD19+/CD20+B細(xì)胞>3%或每微升>15個(gè):FRNS/SDNS RTX治療3項(xiàng)研究(1項(xiàng)RCT[15]、1項(xiàng)NRCT[42]和1項(xiàng)病例系列報(bào)告[52])的Meta分析(附件1圖28～29)顯示,B細(xì)胞重建時(shí)間5.0(95%CI:4.4～5.6)個(gè)月;FRNS/SDNS+ RTX治療的1項(xiàng)病例系列報(bào)告[47],B細(xì)胞重建平均時(shí)間4.4個(gè)月;③CD19+/CD20+B細(xì)胞每微升>10個(gè):FRNS/SDNS+ RTX治療的1項(xiàng)病例系列報(bào)告[29],B細(xì)胞重建中位時(shí)間5.8(4.0～12)個(gè)月。

(4)多療程RTX B細(xì)胞耗竭時(shí)間:①外周血CD19+/CD20+B細(xì)胞數(shù)量每微升>5個(gè)或占總淋巴細(xì)胞比例>1%:FRNS/SDNS+ RTX 2療程(n=16)較RTX首療程(n=45)治療的1項(xiàng)隊(duì)列研究[44],RTX第2療程后較首療程B細(xì)胞耗竭中位時(shí)間長(zhǎng)[8.0(5.7～9.2)個(gè)月vs5.8(4.8～7.3)個(gè)月]。FRNS/SDNS+ RTX治療復(fù)發(fā)后或鞏固治療重復(fù)使用RTX的1項(xiàng)病例系列報(bào)告[53],346例(1 149個(gè)療程)隨訪中位時(shí)間5.9(4.3,7.7)年,632個(gè)療程進(jìn)行了B細(xì)胞監(jiān)測(cè),622個(gè)療程(98.4%)B細(xì)胞重建中位時(shí)間6.1(95%CI:6.0～6.3)個(gè)月,70%(435/622)復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)中位時(shí)間在B細(xì)胞重建后的2.6(0.2,10.0)個(gè)月;②CD19+/CD20+B細(xì)胞>3%或每微升>15個(gè):FRNS/SDNS+ RTX 3劑(首療程)治療達(dá)B細(xì)胞重建后予RTX 3劑鞏固治療(n=5)隨訪>12個(gè)月的1項(xiàng)病例系列報(bào)告[54],首療程后B細(xì)胞均耗竭,耗竭時(shí)間(7.0±1.0)個(gè)月,鞏固治療后B細(xì)胞耗竭時(shí)間均持續(xù)>15個(gè)月;③CD19+/CD20+B細(xì)胞每微升>10個(gè):FRNS/SDNS+ RTX(1～4劑)治療(首療程)達(dá)B細(xì)胞耗竭再予RTX(1～4劑)鞏固治療(n=22)隨訪>12個(gè)月的1項(xiàng)病例系列報(bào)告[48],首療程RTX后B細(xì)胞均耗竭,平均耗竭時(shí)間7.9(3.0～15.3)個(gè)月,其中14例B細(xì)胞重建再予RTX后B細(xì)胞耗竭時(shí)間持續(xù)>15個(gè)月。FRNS/SDNS+ RTX 4療程(3個(gè)月1次)治療的1項(xiàng)病例系列報(bào)告[55],隨訪中位時(shí)間3.2(1.9,3.8)年,首療程RTX后B細(xì)胞耗竭率80%(4/5),4例B細(xì)胞耗竭持續(xù)>21個(gè)月。

推薦意見6 RTX治療SSNS患兒不增加嚴(yán)重不良事件和感染發(fā)生率(1D)

推薦說(shuō)明SSNS RTX治療的4項(xiàng)研究[12,14,16,17]的Meta分析(附件1圖30)顯示,RTX較安慰劑或常規(guī)免疫抑制劑對(duì)照嚴(yán)重不良事件發(fā)生率(14/140vs9/122)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,RTX較安慰劑對(duì)照亞組和常規(guī)免疫抑制劑對(duì)照亞組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率差異亦均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

SSNS RTX治療的8項(xiàng)研究[12-14,16-20]的Meta分析(附件1圖31)顯示,RTX較安慰劑或常規(guī)免疫抑制劑對(duì)照不良事件發(fā)生率(130/199vs107/192)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,RTX較安慰劑對(duì)照亞組和常規(guī)免疫抑制劑對(duì)照亞組不良事件發(fā)生率差異亦均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

SSNS RTX治療單獨(dú)報(bào)告藥物相關(guān)不良反應(yīng)的1項(xiàng)RCT[16],RTX較FK對(duì)照藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率(10/20vs17/20)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,明確藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率(9/20vs7/20)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能藥物相關(guān)不良反應(yīng)(3/20vs17/20)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

SSNS RTX較安慰劑組治療的1項(xiàng)多中心RCT[12],中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率(4/24vs0/24)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=8.47,95%CI:1.12～64.20)。SSNS RTX較FK組治療的1項(xiàng)單中心RCT[16],中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率(1/20vs0/20)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=7.39,95%CI:0.15～372.38)。

SSNS RTX治療11項(xiàng)病例系列報(bào)告[11,31,34,43,56-62]中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率的Meta分析(附件1圖32)顯示,中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為5%(19/369,95%CI:3%～8%)。

SSNS RTX較安慰劑組治療的1項(xiàng)多中心RCT[12],淋巴細(xì)胞減少發(fā)生率(4/24vs4/24)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.00,95%CI:0.22～4.49)。SSNS RTX較FK組治療的1項(xiàng)單中心RCT[16],淋巴細(xì)胞減少發(fā)生率(0/20vs1/20)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.14,95%CI:0～6.82)。

SSNS RTX較安慰劑組治療的1項(xiàng)多中心RCT[12],感染發(fā)生率(23/24vs18/24)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=7.67, 95%CI:0.85～69.54)。SSNS RTX較常規(guī)免疫抑制劑對(duì)照組治療的2項(xiàng)[16,17]RCT的Meta分析(附件1圖33)顯示,感染發(fā)生率(33/56vs23/38)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.83,95%CI:0.69～11.62)。

SSNS RTX治療的11項(xiàng)病例系列報(bào)告[9,11,34,36,43,46,54,61-64]低IgG血癥發(fā)生率的Meta分析(附件1圖34)顯示,低IgG血癥發(fā)生率為26%(104/393,95%CI:22%～31%),其中2項(xiàng)針對(duì)低IgG血癥的研究[9,62]中其發(fā)生率為51%(56/110,95%CI:42%～60%);SSNS RTX治療的3項(xiàng)病例系列報(bào)告[9,63,65]的Meta分析(附件1圖35)顯示,持續(xù)性低IgG血癥(34/257)發(fā)生率為13%(95%CI:10%～18%)。

SSNS RTX治療的5項(xiàng)病例系列報(bào)告[10,11,50,60,66]ARA檢出率的Meta分析(附件1圖36)顯示,ARA檢出率為16%(15/96,95%CI:10%～24%);SSNS RTX治療3項(xiàng)病例系列報(bào)告[31,59,66]血清病發(fā)生率的Meta分析(附件1圖37)顯示,血清病發(fā)生率為5%(6/129,95%CI:2%～10%)。

SSNS RTX治療21項(xiàng)病例系列報(bào)告[7,11,24,28,36,43,46-48,50,52,54,55,57,59,64,67-71]輸液反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析(附件1圖38)顯示,輸液反應(yīng)發(fā)生率為31%(269/856,95%CI:28%～35%)。

SSNS 預(yù)防RTX治療患兒不良反應(yīng)主要集中于RTX輸注前、輸注中和輸注后3個(gè)時(shí)段。32項(xiàng)研究中的843例患兒RTX輸注前預(yù)防用藥:口服對(duì)乙酰氨基酚26項(xiàng)研究725例,口服/靜脈使用激素26項(xiàng)研究733例( 甲潑尼龍19項(xiàng)研究589例、氫化可的松4項(xiàng)研究79例、地塞米松2項(xiàng)研究35例、倍他米松1項(xiàng)研究30例),口服/靜脈/肌注使用抗組胺藥30項(xiàng)研究811例(撲爾敏16項(xiàng)研究488例,苯海拉明9項(xiàng)研究201例、西替利嗪1項(xiàng)研究70例、非那根2項(xiàng)研究35例、賽庚啶2項(xiàng)研究17例)。 8項(xiàng)研究中的147例患兒RTX輸注中預(yù)防用藥:輸注時(shí)通過(guò)控制輸液速度、藥物配伍濃度、密切監(jiān)測(cè)等方式。12項(xiàng)研究中的247例患兒于RTX輸注后通過(guò)口服復(fù)方新諾明預(yù)防卡氏肺孢子蟲肺炎的發(fā)生。

推薦意見7 RTX治療SSNS患兒不增加總醫(yī)療開支(1D)

推薦說(shuō)明1項(xiàng)單中心回顧性隊(duì)列研究[21],對(duì)接受RTX(n=10)和CNI(n=8)治療的2～21歲FRNS/SDNS患兒隨訪≥12個(gè)月行成本效果分析。①成本(以美元計(jì)):用于維持緩解的醫(yī)療支出RTX(16 583±2 492)較CNI (18 036±3 482) 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.31);其中藥物費(fèi)用RTX(7 148±1 701)較 CNI(1 082±431)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000 1),住院費(fèi)用RTX(5 052±1 377)較 CNI(9 420±9 256)、門診費(fèi)用RTX(4 384±4 939)較 CNI(7 535±1 107)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將平均維持緩解時(shí)間校正至12個(gè)月后,年度維持緩解醫(yī)療支出RTX(9 703±1 754)較CNI(23 732±9 835)差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.24)。②效果:年復(fù)發(fā)頻次RTX(0.70±0.80)較CNI(0.83±0.78)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),維持緩解時(shí)間(月)RTX(10.10±4.9)較CNI(9.12±7.40)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.72),RTX較CNI治療期間血清白蛋白(g·L-1)水平[(37.4±3.0)vs(34.2±2.0)]和尿蛋白(mg)/肌酐(mg)比值[(0.23±0.19)vs(0.77±0.73)]差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.03和0.04)。

1項(xiàng)單中心自身前后對(duì)照研究[72],對(duì)30例FRNS/SSNS患者(兒童期起病5例,成人期起病25例)行成本效果分析,RTX治療前:各種免疫抑制劑治療(17.8±13.7)個(gè)月,RTX治療后:RTX治療(29.8±2.6)個(gè)月,①成本(以美元計(jì)):月平均醫(yī)療開支RTX治療前24個(gè)月(2 923±5 803)較RTX治療后24個(gè)月(1 280±578)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06),其中住院費(fèi)用(P=0.05)和門診費(fèi)用(P=0.16)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;②效果:RTX治療前24個(gè)月較RTX治療后24個(gè)月復(fù)發(fā)率(30/30vs6/30)、復(fù)發(fā)次數(shù)[(4.30±2.76)vs(0.27±0.52)]、激素(mg·d-1)用量[(24.1±13.4)vs(0.2±0.6)]、環(huán)孢素(mg·d-1)用量[(89.8±64.5)vs(12.5±29.1)]差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01);③成本效益:RTX治療前24個(gè)月較RTX治療后24個(gè)月醫(yī)療開支(美元)(70 155vs30 726,P=0.06)和復(fù)發(fā)次數(shù)(4.3vs0.27,P=<0.01)均下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 指南制作

4.1 注冊(cè) 在國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)與透明化平臺(tái)(PREPARE)完成中英文雙語(yǔ)注冊(cè),注冊(cè)號(hào)為IPGRP-2022CN361。啟動(dòng)時(shí)間為2022年6月20日,定稿時(shí)間為2023年5月17日。

4.2 制作方法 參考《WHO指南制定手冊(cè)》[73]。指南計(jì)劃書見附件2。

4.3 臨床問(wèn)題的提出和確定 核心專家組提出臨床問(wèn)題和指南初步選題,對(duì)50位臨床專家行臨床問(wèn)題優(yōu)先級(jí)問(wèn)卷調(diào)查,基于國(guó)際指南制定資格認(rèn)證(International Guideline Development Credentialing &Certification,INGUIDE)臨床問(wèn)題優(yōu)先級(jí)表格,最終確定9個(gè)臨床選題,見附件3。

4.4 主要結(jié)局指標(biāo)的確定 經(jīng)核心專家組討論,確定主要結(jié)局指標(biāo):①無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間(隨訪時(shí)間>3個(gè)月);②激素用量(隨訪時(shí)間>3個(gè)月);③激素停用時(shí)間;④生活質(zhì)量(隨訪時(shí)間>12個(gè)月);⑤CD20+/CD19+B細(xì)胞至0;⑥尿蛋白升高或CD20+/CD19+B細(xì)胞回升(隨訪時(shí)間>3個(gè)月)。

4.5 文獻(xiàn)檢索及結(jié)果

4.5.1 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)和起止時(shí)間 英文數(shù)據(jù)庫(kù):PubMed、Embase、Cochrane和Scopus;中文數(shù)據(jù)庫(kù):中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)。檢索時(shí)間為2004年1月1日至2022年6月26日。

4.5.2 檢索詞和檢索式 見附件4。

4.5.3 檢索結(jié)果 英文數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到3 843篇文獻(xiàn),其中PubMed 822篇、Embase 1 729篇、Cochrane 129篇,CBM共檢索到487篇,剔除不相關(guān)、去重后保留459篇[74]。

4.6 文獻(xiàn)篩選 初篩和全文篩選均由秘書組劉佳璐、陳秋霞、邵蕾霖3人完成。3人背靠背閱讀題目和摘要完成初篩。全文篩選每人完成全部文獻(xiàn)數(shù)量的75%,保證每篇全文篩選由2人完成,有爭(zhēng)議和不確定的文獻(xiàn)由工作組沈茜教授復(fù)核審查。

4.6.1 初篩及全文排除標(biāo)準(zhǔn) ①以動(dòng)物、細(xì)胞為研究對(duì)象;②以嬰兒、年齡>22歲者為研究對(duì)象;③診斷不符合SSNS;④至少一組干預(yù)措施未使用RTX治療;⑤傳統(tǒng)綜述、病例報(bào)告(n<3)、述評(píng)、通訊會(huì)議和無(wú)全文的文獻(xiàn)。

4.6.2 篩選結(jié)果 459篇進(jìn)入初篩,閱讀題目摘要后刪除327篇,132篇進(jìn)入全文篩選。全文篩選刪除57篇,補(bǔ)充2篇,77篇文獻(xiàn)行數(shù)據(jù)提取,推薦意見會(huì)議討論刪除12篇,最終納入65篇文獻(xiàn)[74]。

需要說(shuō)明的是,指南還檢索了與主題相關(guān)的臨床注冊(cè)信息,共164條(ICTRP 108條,clinical trials 22條,CHiCTR 30條,指南納入的RCT參考文獻(xiàn)中的4條),剔除與指南主題不相關(guān)文獻(xiàn) 141條,23條臨床注冊(cè)信息至本指南外審結(jié)束時(shí),結(jié)果正式發(fā)表了15篇文獻(xiàn),其中4篇文獻(xiàn)符合指南排除標(biāo)準(zhǔn),11篇文獻(xiàn)均在最終納入的65篇文獻(xiàn)中。

4.7 數(shù)據(jù)提取和證據(jù)合成 數(shù)據(jù)提取由劉佳璐、邵蕾霖、陳秋霞每人提取全部文獻(xiàn)的75%,每篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)由2人提取,核對(duì)后有爭(zhēng)議和不確定的數(shù)據(jù)由沈茜教授復(fù)核審查。證據(jù)合成由方法學(xué)團(tuán)隊(duì)張崇凡培訓(xùn),王慧珊協(xié)助完成。

4.8 證據(jù)的評(píng)價(jià)與分級(jí) 方法學(xué)團(tuán)隊(duì)張崇凡培訓(xùn)劉佳璐、陳秋霞、邵蕾霖,依據(jù)RoB 2.0評(píng)估工具[75]對(duì)RCT文獻(xiàn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià),使用ROBINS[76]對(duì)NRCT和隊(duì)列研究行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià),根據(jù)GRADE[77,78]升降級(jí)因素討論決定是否升降級(jí),病例系列報(bào)告不行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià),證據(jù)評(píng)價(jià)和分級(jí)情況詳見附件5和6。

4.9 從證據(jù)到推薦意見(EtD) 選擇國(guó)內(nèi)臨床專家、社工、患兒家長(zhǎng)組成EtD專家組,在指南秘書組充分展現(xiàn)證據(jù)后討論推薦意見,由方法學(xué)團(tuán)隊(duì)執(zhí)行EtD決策程序,形成推薦強(qiáng)度及方向,見附件7。

4.10 利益沖突管控 核心專家組和EtD專家均簽署利益沖突聲明。秘書組為復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院和南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院腎臟科醫(yī)生,均無(wú)償自愿地參與工作組會(huì)議、文獻(xiàn)篩選、證據(jù)提取、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析制作。方法學(xué)團(tuán)隊(duì)來(lái)自于復(fù)旦大學(xué)GRADE中心,無(wú)償自愿地為指南方法學(xué)提供支持和培訓(xùn)。EtD會(huì)議為線下形式,核心專家組和秘書組線下會(huì)議費(fèi)用由《利妥昔單抗減少激素敏感型腎病綜合征患兒復(fù)發(fā)的療效及安全性研究:單臂、開放、多中心臨床研究》課題支持。審稿專家無(wú)報(bào)酬信函審稿。

5 指南制作團(tuán)隊(duì)

5.1 核心專家組 徐虹、沈茜(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院),張愛華(南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院),夏正坤(中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院),張崇凡(復(fù)旦大學(xué)GRADE中心)。

5.2 EtD專家組 在核心專家組基礎(chǔ)上增加了沈穎(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院),毛建華(浙江大學(xué)附屬兒童醫(yī)院),蔣小云(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院),劉翠華(河南省兒童醫(yī)院),邵曉珊(貴陽(yáng)市兒童醫(yī)院),王筱雯(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院),高霞(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心),徐延輝(患兒家長(zhǎng)),秦麗辰(患兒家長(zhǎng)),簡(jiǎn)杜瑩(醫(yī)務(wù)社工)。

5.3 秘書組 劉佳璐、邵蕾霖(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院),陳秋霞(南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院),王慧珊(復(fù)旦大學(xué)GRADE中心)。

5.4 審稿專家 孫書珍(山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院),王墨(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院),吳玉斌(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院),于力(廣州市第一人民醫(yī)院),張銳鋒(江蘇省徐州市兒童醫(yī)院),趙波(云南省昆明市兒童醫(yī)院),周建華(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院),王芳(北京大學(xué)第一醫(yī)院),鄧芳(安徽省兒童醫(yī)院),任紅(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)。

6 RTX指南附件目錄

指南制作相關(guān)文件隨正文以附件形式鏈接在《中國(guó)循證兒科雜志》官方網(wǎng)站(www.cjebp.net)上,可免費(fèi)獲取。附件1:指南系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析圖;附件2:指南計(jì)劃書;附件3:臨床選題;附件4:中英文檢索式;附件5:文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表;附件6:證據(jù)概要表;附件7:指南EtD表;附件8:指南制作時(shí)間表。