張琳玲 王 川 謝佩環(huán) 邵淑冉 魏 麗 周 暉 蔡曉唐 周開宇

Duchenne型肌營養(yǎng)不良(DMD)為臨床常見的X連鎖隱性遺傳性肌病,由染色體Xp21上編碼抗肌萎縮蛋白的基因發(fā)生突變所致[1]。在活產(chǎn)男嬰中的發(fā)病率為1/5 000～1/3 500[2-5],以緩慢進行性加重的對稱性肌無力和肌萎縮為特征,大部分DMD患兒于3～4歲開始出現(xiàn)步態(tài)異常,10～12歲逐漸喪失行走能力,18～20歲死于循環(huán)和呼吸衰竭[6-8]。隨著DMD多學(xué)科管理的普及、類固醇激素的早期使用、夜間通氣及早期康復(fù)等的應(yīng)用,DMD患兒的生存年齡可延長至30歲左右[9, 10]。然而,隨著DMD患兒生存時間的延長,心血管并發(fā)癥變得尤為突出,且成為DMD患兒死亡的首要原因[11-13]。

利用有效手段早期發(fā)現(xiàn)DMD患兒心臟受累,對心肌病變范圍和程度進行定量評估,及早進行標準的抗重構(gòu)及抗心衰治療,可能延緩其心臟受累進展,改善整體預(yù)后[2]。目前臨床上使用的心臟檢查手段包括心電圖、超聲心動圖及心臟MR等。其中,心電圖檢查具有方便、快捷、費用低、易開展等優(yōu)點。人群及動物研究均提示,心電圖改變可能是DMD患兒心臟受累的最初表現(xiàn),在心臟未出現(xiàn)心肌纖維化之前心電圖已有異常征象,心電圖可能比超聲心動圖甚至心臟MR更能敏感地發(fā)現(xiàn)DMD相關(guān)心肌受累的早期表現(xiàn)[14-16]。因此,解析心電圖特征對于DMD患兒系統(tǒng)管理、早期干預(yù)及預(yù)后改善有著重要的臨床意義。

1 方法

1.1 倫理 本研究遵循的程序符合四川大學(xué)倫理委員會規(guī)定,并通過該倫理委員會審查及批準(批準文號K2019056)。

1.2 病例組納入標準 納入基因診斷為DMD并在四川大學(xué)華西第二醫(yī)院(我院)行普通心電圖檢查的男性患兒。

1.3 正常兒童組納入標準 納入在我院因常規(guī)體檢或腹股溝疝行心電圖檢查的男性兒童或患兒。

1.4 排除標準 組共同排除合并先天性心臟病、川崎病、心肌炎、風(fēng)濕性心臟病、免疫性疾病、高血壓、腫瘤化療患兒;正常兒童組還排除近半年使用過對心臟電活動存在影響的藥物[如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑等]者。

1.5 心電圖檢查及讀圖 經(jīng)系統(tǒng)培訓(xùn)的醫(yī)技人員在心電圖機(北京麥迪克斯科技有限公司:MECG-200、MECG-300)上調(diào)整參數(shù)并核定電壓10 mm·mV-1,走紙速度25 mm·s-1,肌電濾波40 Hz,心電圖頻率響應(yīng)范圍150～250 Hz。患兒呈仰臥位暴露胸壁及四肢,醫(yī)技人員用酒精棉球擦拭患兒皮膚后準確安置心電圖各導(dǎo)聯(lián),于安靜狀態(tài)獲取清晰平穩(wěn)的心電圖,并連續(xù)記錄60 s。由2位心電圖科高年資主治醫(yī)生在心電網(wǎng)絡(luò)工作站(V8.0.5、MedExECG-02.001.036.000.0002)對患兒心電圖結(jié)果進行診斷,若2位主治醫(yī)生對診斷有異議,與第3名心電圖高年資主治醫(yī)師討論后確定心電圖診斷。

1.6 心電圖數(shù)據(jù)采集 由對納入兒童分組情況不知曉的研究人員收集DMD患兒及正常兒童的心電圖數(shù)據(jù),并由另一名人員對數(shù)據(jù)收集情況進行校對。心電圖數(shù)據(jù)收集的內(nèi)容包括:心率、PR間期、P波間期、P波振幅、QRS間期、QT間期、QTc間期、RV1振幅、SV1振幅、RV5振幅和心電圖診斷。

1.7 心電圖異常判斷標準 參考《實用小兒心電圖學(xué)》第3版[17],至少符合以下各項之一:左室高電壓/左室肥厚,右室高電壓/右室肥厚,雙室肥厚,ST-T段改變,T波改變,病理性Q波,短PR綜合征,完全性右束支傳導(dǎo)阻滯(CRBBB),不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯(ICRBBB),室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯,房性早搏,室性早搏,QT間期延長,安靜狀態(tài)采集到的竇性心動過速。

1.8 左室射血分數(shù)(LVEF)數(shù)據(jù)采集和判斷 2018年DMD指南[18]建議7歲以上DMD患兒每年行心臟MR檢查。囑患兒仰臥位,正確安裝胸前導(dǎo)聯(lián)心電門控及呼吸門控,于呼氣末屏氣時采集圖像;采用單次激發(fā)快速自旋回波序列進行常規(guī)橫斷面、冠狀面及矢狀面定位掃描;采用快速平衡穩(wěn)態(tài)進動(FIESTA)序列,在標準的冠狀面及軸位圖像平行心臟長軸定位,掃描類兩腔圖像,并依此定位類四腔圖像;根據(jù)類四腔及類兩腔圖像準確定位左心室短軸圖像,并依此掃描標準的兩腔、三腔及四腔電影圖像;短軸電影掃描范圍包括從基底部至心尖部,采集8～10層,逐層、全方位顯示左心室壁各節(jié)段心肌厚度以及運動情況;掃描參數(shù)FIESTA序列:TR 3.9 ms,TE 1.7 ms,視野34 cm×34 cm,重建矩陣224×224,翻轉(zhuǎn)角55°,層厚7 mm,層間距2 mm,每層掃描時間12～15 s。

在CVI 42軟件上定義左室舒張末期及收縮末期,使用軟件自動化追蹤左室舒張末期心內(nèi)膜和心外膜,通過目測檢查所有輪廓以確保勾畫的準確性,獲得患兒左室舒張末期及收縮末期容積,并計算患兒LVEF。根據(jù)歐洲心力衰竭指南[19]定義LVEF<50%為左室收縮功能降低,LVEF≥50%為正常。

1.9 分組 根據(jù)DMD患兒心電圖判斷結(jié)果分為心電圖異常組與心電圖正常組;正常兒童組心電圖作為標準心電圖參照;根據(jù)2018年DMD多學(xué)科管理專家共識中關(guān)于DMD患兒病情進展分期(癥狀前期、早期獨走期、晚期獨走期、早期不能獨走期及晚期不能獨走期)及對應(yīng)年齡區(qū)間[20],分為0～5歲、～7歲、～9歲、～13歲和～18歲組;正常兒童組依DMD實際年齡分組進行匹配。

1.10 統(tǒng)計方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。定量資料使用均數(shù)±標準差表示,分類資料以n(%)進行描述。符合正態(tài)分布的兩組定量資料之間比較采用獨立樣本t檢驗,不符合正態(tài)分布的采用非參數(shù)U檢驗;分類資料的比較采用卡方檢驗或Fisher檢驗;雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2018年8月至2022年8月符合本文病例組納入和排除標準的DMD男性患兒304例,年齡1.8～17.2(8.4±3.2)歲, 收集心電圖資料共486份;0～5歲組74例88份心電圖,～7歲組62例84份心電圖,～9歲組77例117份心電圖,～13歲組72例157份心電圖,～18歲19例40份心電圖。正常兒童組112例(常規(guī)體檢104例,腹股溝疝8例),匹配DMD患兒分組年齡,0～5歲組28例,～7歲組18例,～9歲組24例,～13歲組22例,～18歲組20例。兩組在年齡、身高、體重、BMI、體表面積和血壓等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 DMD患兒心電圖異常情況 DMD患兒心電圖異常發(fā)生率為38.7%(188/486);其中,竇性心動過速和右室肥厚各59份(12.1%),左室高電壓/左室肥厚50份(10.3%),ICRBBB 17份(3.5%),雙室肥厚和T波改變各15份(3.1%),ST-T改變13份(2.7%),病理性Q波11份(2.3%),短PR綜合征8份(1.6%),CRBBB 7份(1.4%),室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯和房性早搏/室性早搏各3份(0.6%)。未見長QT綜合征和其他類型傳導(dǎo)阻滯。

2.3 年齡對心電圖異常發(fā)生率的影響 表1顯示,隨著年齡增長,心電圖異常的發(fā)生率逐漸升高(P<0.001),0～5歲組最低為23.9%,～18歲組最高為72.5%。7歲以下DMD患兒心電圖異常主要表現(xiàn)為右室肥厚、竇性心動過速、左室高電壓,其他類型心電圖異常較少見;隨著年齡增長,ST-T段改變、T波改變、病理性Q波、ICRBBB、CRBBB、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、房性早搏、室性早搏及短PR綜合征發(fā)生率均顯著增加(P<0.05)。

表1 不同年齡DMD患兒的心電圖(ECG)異常情況[n(%)]

2.4 不同年齡段DMD患兒與正常兒童組心電圖指標比較 表2顯示,與正常兒童組相比:①不同年齡組DMD患兒心率(HR)均更快,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義;②DMD患兒PR間期較短,除～7歲組外其他各年齡組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義;③不同年齡組DMD患兒RV1振幅均增高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義;④DMD患兒RV5+SV1振幅除0～5歲組和～18歲組外,其他各年齡組均增高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5 LVEF正常的 DMD患兒心電圖異常情況 DMD患兒心臟MR檢查顯示LVEF正常的心電圖共199份,其中心電圖異常發(fā)生率為39.2%(78份);包括竇性心動過速和左室高電壓/左室肥厚各21份(10.6%),右室肥厚19份(9.5%),ST-T改變10份(5%),T波改變9份(4.5%),雙室肥厚和ICRBBB各7份(3.5%),病理性Q波6份(3%),短PR綜合征4份(2%),房性早搏/室性早搏2份(1%),CRBBB和室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯各1份(0.5%)。

2.6 DMD患兒心電圖正常組和異常組心功能比較 圖1A顯示,DMD患兒心電圖正常組(125份)LVEF顯著高于心電圖異常組(93份),(59.4%±6.1%)vs( 56.2%±8.8%),P=0.003;圖1B顯示,DMD患兒心電圖異常組較正常組LVEF降低的發(fā)生率明顯升高 (16.1%vs3.2%),P=0.001。

圖1 DMD患兒心電圖正常組與異常組心功能比較

2.7 LVEF正常的DMD患兒不同年齡段與正常兒童組心電圖指標比較 表3顯示,與正常組相比:LVEF正常的DMD患兒各年齡組心率更快、PR間期較短、RV1振幅增高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義;除～18歲組RV5+SV1振幅增高差異無統(tǒng)計學(xué)意義外,其他各組RV5+SV1振幅增高差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 不同年齡段LVEF正常的DMD患兒與正常兒童心電圖指標比較(xˉ±s)

3 討論

本研究基于西南地區(qū)DMD患兒研究隊列,系統(tǒng)分析了不同年齡DMD男性患兒心電圖特征改變,并與正常兒童心電圖指標進行比較,呈現(xiàn)了DMD患兒心電圖特征。

本研究結(jié)果反映心電圖異常是DMD患兒心臟受累的早期指標,0～5歲組心電圖異常發(fā)生率即有23.9%,其中竇性心動過速、PR間期縮短、RV1振幅升高是心肌受累的早期特征性改變;隨著年齡增加,DMD患兒心電圖異常發(fā)生率顯著增高,尤其在～18歲組明顯,ST-T段改變、病理性Q波、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、ICRBBB、CRBBB在大年齡組患兒中較為常見;心電圖異常DMD患兒的心功能異常發(fā)生率更高;同時隨著年齡增長,DMD患兒心電圖呈現(xiàn)右室肥厚-雙室肥厚-右室肥厚的特征性動態(tài)改變。本研究對于了解DMD患兒心電圖特征、判斷DMD患兒心肌受累以及啟動早期干預(yù)具有重要參考價值。

既往研究亦描述了DMD患兒心電圖特點:(1)Takami等[21]分析了69例DMD患兒(4～18歲)136份心電圖,91.3%(64/69)異常:深Q波最常見(55.1%),多分布于前側(cè)壁(53.6%)及下壁導(dǎo)聯(lián)(15.9%);V1導(dǎo)聯(lián)R/S比值異常(37.7%)、高R波振幅(36.2%)、短PR間期(33.3%)、QRS切跡(33.3%)、RV5+SV1低振幅(24.6%)及竇性心動過速(17.9%)較常見,僅1例QT間期延長。(2)Thrush等[22]分析了115例DMD患兒(3.6～27.8歲)的心電圖異常:以短PR間期為主(43%),其次為右室肥厚(37%)、T波低平或倒置(33.0%)和深Q波(10%～34%)。(3)Shah等[16]研究了150例肌病患兒(平均年齡10.1～16.9歲,DMD 86例)377份心電圖,發(fā)現(xiàn)71%(269/377)異常:以非特異性T波改變?yōu)橹?28%),右室肥厚(21%),左室肥厚(11%),下側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)Q波(10%),室內(nèi)阻滯(8%),電軸左偏(8%),雙室肥厚(7%),下側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)T波倒置(7%),ST段下移(5%),CRBBB(2%)和QT間期延長(1%)。(4)James等[14]在78例未使用激素DMD患兒(0.2～5.7歲)的心電圖中,發(fā)現(xiàn)78%存在至少1種異常類型:左室改變(68%),以Ⅲ、V6導(dǎo)聯(lián)Q波最常見(57%),可見V6導(dǎo)聯(lián)R/S比值升高(19%)及高R波振幅(14%);右室改變(22%),以V1導(dǎo)聯(lián)高R波振幅最常見(16%);雙室改變(17%);病理性ST段及T波改變(3%);竇性心動過速、QT間期延長及短PR間期(均為4%)。(5)周璟娜等[23]分析了246例中國DMD患兒(2月至15歲)270份心電圖, 62例異常(22.96%),左心室大/左心室高電壓、V1導(dǎo)聯(lián)S波加深及異常Q波(Ⅱ、Ⅲ、aVF、V4～V6導(dǎo)聯(lián)為主)占總異常心電圖比例66.1% (41/62),各年齡段比例依次為7.9%、10.5%、19.8%、31.2%,呈現(xiàn)出隨年齡增加而增長的趨勢;右心室大、ST-T段改變也較常見。

綜上并結(jié)合本研究結(jié)果說明,DMD患兒心電圖異常的發(fā)生率在不同研究間差異較大,分析可能原因為:①研究人群年齡范圍不同,本研究證實隨著年齡增長,DMD患兒心電圖異常發(fā)生率亦隨之增加;②研究人群地域、人種等存在差異性;③心電圖異常診斷標準不同,部分研究將所有非特異性T波改變等均判定為心電圖異常,導(dǎo)致高估DMD患兒心電圖異常發(fā)生率。

關(guān)于DMD患兒心電圖異常表現(xiàn)的類型及發(fā)生率,雖然不同研究之間差異較大,但是較一致的是:①Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、avL、avF、V4～V6導(dǎo)聯(lián)病理性Q波,V1導(dǎo)聯(lián)R波振幅增高伴R/S比值增大,右室肥厚,左室高電壓,ST段及T波改變是DMD患兒較常見的心電圖異常改變類型;②竇性心動過速及短PR間期是DMD患兒較常見且具有特征性的心電圖異常表現(xiàn)類型;③傳導(dǎo)阻滯包括CRBBB、CLBBB及cAVB在DMD患兒中并不常見,且大部分發(fā)生于DMD年長兒,目前文獻中僅有4例DMD患兒發(fā)生cAVB的報道,分別在28、30、33和40歲被發(fā)現(xiàn);④QT間期延長較罕見;⑤SVT及VT可發(fā)生,但多發(fā)生于已存在心功能降低的DMD年長患者。

基于浦肯野纖維細胞膜中缺乏肌營養(yǎng)不良蛋白可能是DMD患兒早期心電圖異常的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[24-26],心電圖改變可能是DMD患兒心臟受累的早期表現(xiàn)。2010年美國Shah等[16]研究報道,在沒有擴張性心肌病(LVEDD<+2Z和/或EF≥55%)的肌病患兒中,心電圖異常的發(fā)生率為44%(38/86);2011年美國James等[14]研究納入了78例超聲心功能正常且未接受激素治療的6歲以下兒童,發(fā)現(xiàn)78%的兒童表現(xiàn)出至少1種心電圖異常。本研究同樣發(fā)現(xiàn)LVEF正常DMD患兒心電圖異常發(fā)生率為39.2%;相對于正常健康兒童,LVEF正常的DMD患兒HR更快、PR間期較短、RV1和RV5+SV1振幅增高,心電圖異常患兒心功能降低發(fā)生率明顯升高,同樣證實了心電圖異常是DMD患兒心肌受累的早期臨床線索。

本研究發(fā)現(xiàn)部分0～5歲組DMD患兒心電圖已存在改變,主要表現(xiàn)為竇性心動過速、短PR間期及RV1振幅增高,提示這些改變可能作為DMD患兒心肌受累以及啟動早期干預(yù)的早期標志,但其發(fā)生機制如何,仍有待進一步明確。Sanyal等推測傳導(dǎo)系統(tǒng)dystrophin蛋白的缺失可能導(dǎo)致PR期間縮短[27,28],而動物實驗證實在左室未出現(xiàn)心肌纖維化時,浦肯野纖維已經(jīng)出現(xiàn)了明顯的液泡變性[29],這可能是DMD患兒早期出現(xiàn)PR間期縮短的原因之一[30];竇性心動過速的發(fā)生,主要與DMD患兒心臟自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)障礙導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性上升并抑制迷走神經(jīng)和/或“營養(yǎng)不良”竇房結(jié)纖維化/脂肪浸潤引起的房室旁路或房室傳導(dǎo)加速有關(guān)[24,30];對于0～5歲組DMD患兒RV1振幅較正常兒童增高的現(xiàn)象,大量研究證實DMD患兒心肌受累最初始于左室后壁基底段,心肌組織變薄,這會導(dǎo)致整體電軸朝右前偏移,從而使RV1振幅升高,而并非真的“右室肥厚”[21,28,30,31]。

本研究更重要的發(fā)現(xiàn)是,DMD患兒隨著年齡增長,心電圖呈現(xiàn)右室肥厚-雙室肥厚-右室肥厚動態(tài)改變的趨勢,這可能與DMD患兒心肺功能的變化相關(guān)。如前所述,DMD患兒早期心電圖表現(xiàn)為右室肥厚主要與左室后壁基底段發(fā)生改變導(dǎo)致心臟整體向量向右前偏移有關(guān)。隨著疾病進展,左室廣泛受累,出現(xiàn)纖維化,從而可能表現(xiàn)為雙室肥厚。在疾病晚期,一方面,DMD患兒肺功能逐漸受損,缺氧導(dǎo)致毛細血管收縮重塑出現(xiàn)肺動脈壓升高,引起右室肥厚;另一方面,左室廣泛病變導(dǎo)致舒張末壓增高,左心血液回流受阻,毛細血管后肺動脈高壓進一步加重右心后負荷增加,加劇右室肥厚。此外,疾病晚期右心也可能出現(xiàn)心肌纖維化發(fā)生,這可能可以解釋DMD大年齡組患兒僅表現(xiàn)為右室肥厚的原因。上述心電圖特征性改變對于了解DMD患兒心肌受累進展具有重要的參考價值。

本研究局限性:單中心病例系列報告,不能推測心電圖異常發(fā)生的危險因素,也不能預(yù)測心電圖異常與DMD相關(guān)心肌病的發(fā)生以及不良預(yù)后之間的相關(guān)性。

利益沖突聲明:所有作者均沒有利益沖突。