王妍，閆巍，柯楠

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）以氣道異常（支氣管炎、細(xì)支氣管炎）和/或肺泡異常（肺氣腫）導(dǎo)致的持續(xù)性（常為進(jìn)展性）氣流受限和慢性呼吸道癥狀（呼吸困難、咳嗽、咳痰）為特征，其具有患病率高、致殘率高和致死率高的特點(diǎn)，是全球公共衛(wèi)生問(wèn)題［1］。據(jù)報(bào)道，目前COPD已經(jīng)成為全球第三大死亡原因，且30歲以上人群COPD患病率約為11.7%［2］，疾病總花費(fèi)甚至占家庭收入的33%～118%［3］，對(duì)人群健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生了巨大影響。然而COPD是可防可治的疾病，早期正確診斷COPD具有重要意義［4］。在COPD發(fā)生的前期階段，即慢性阻塞性肺疾病前期（Pre-COPD），患者可能只出現(xiàn)輕微的呼吸道癥狀，肺功能尚未明顯受損，若此時(shí)患者得到了及時(shí)診治，可有效降低COPD發(fā)病率，然而Pre-COPD的發(fā)病率在目前的研究中被嚴(yán)重低估［5］。調(diào)查顯示，超過(guò)70%的人群處于COPD的高危時(shí)期，即Pre-COPD階段［6］。Pre-COPD患者雖然未達(dá)到COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但其發(fā)生慢性呼吸道癥狀、心血管疾病、糖尿病等的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［7］，且早期發(fā)現(xiàn)和防治Pre-COPD可能會(huì)減緩疾病進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量，降低醫(yī)療費(fèi)用［8］。因此，了解并掌握Pre-COPD的特征、危險(xiǎn)因素、診斷方法等，有助于臨床醫(yī)生早期發(fā)現(xiàn)和治療Pre-COPD患者，阻止或延緩其進(jìn)展為COPD。但目前關(guān)于Pre-COPD的研究尚處于起步階段，本文通過(guò)回顧相關(guān)文獻(xiàn)，歸納了Pre-COPD的概念演變過(guò)程和特征、危險(xiǎn)因素、潛在診斷方法、潛在干預(yù)策略，以期為Pre-COPD的預(yù)防和干預(yù)提供參考，進(jìn)而降低COPD患病率。

1 Pre-COPD的概念演變過(guò)程和特征

COPD是一種以進(jìn)行性氣流受限為特征的慢性炎癥性疾病，主要與吸煙和環(huán)境污染有關(guān)。過(guò)去，人們更注重COPD患者晚期階段的臨床表現(xiàn)，如呼吸困難和肺功能下降，但隨著對(duì)疾病預(yù)防和早期干預(yù)重要性的認(rèn)識(shí)不斷增強(qiáng)，人們開(kāi)始意識(shí)到早期干預(yù)或可改善COPD患者的預(yù)后。因此，Pre-COPD的概念被提出，并成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)之一，但目前學(xué)術(shù)界對(duì)Pre-COPD還沒(méi)有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。2001年，慢性阻塞性肺病全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease ，GOLD）首次提出了COPD 0期［9］的概念，其指患者無(wú)氣流限制但有慢性咳嗽、咳痰的癥狀。但由于沒(méi)有足夠的證據(jù)表明GOLD 0期患者可能發(fā)展為COPD，故GOLD在2006年取消了這一概念［10］。2018年，CELLI等［11］研究發(fā)現(xiàn)，有些人群雖然不符合COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但隨著時(shí)間的推移其出現(xiàn)氣流受限的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，并提出了Pre-COPD的概念，這有助于很好地識(shí)別這部分人群?！?022年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、管理及預(yù)防全球策略》［12］首次定義了Pre-COPD，其指：（1）有呼吸道癥狀（任何年齡段）；（2）有或沒(méi)有可檢測(cè)到的支氣管肺結(jié)構(gòu)和/或肺功能異常；（3）當(dāng)前沒(méi)有氣流受限癥狀；（4）隨著時(shí)間的推移，可能發(fā)展或不發(fā)展為持續(xù)性氣流受限。

Pre-COPD的特征是患者存在早期肺部異常（高分辨CT檢查顯示存在肺氣腫、肺大皰、氣體陷閉），肺功能上表現(xiàn)為保留比值的肺功能減損（preserved ratio impaired spirometry，PRISm），即一秒率正?！参胫夤苁鎻垊┖蟮?秒用力呼氣容積（forced expiratory volume inonesecond，F(xiàn)EV1）/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）≥0.7〕，但肺通氣功能減損〔吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（percentage of forced expiratory volume in the first second to the expected value，F(xiàn)EV1%）和/或用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比（percentage of forced vital capacity to the expected value，F(xiàn)VC%）＜80%〕，同時(shí)有肺結(jié)構(gòu)性改變（如肺氣腫）和/或生理異常（如過(guò)度充氣、彌散功能降低、FEV1快速下降）［13］，上述癥狀并不符合目前COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［14］。

2 Pre-COPD的危險(xiǎn)因素

目前已知COPD的影響因素有許多，包括遺傳因素〔如單基因缺陷（即α1-抗胰蛋白酶缺乏）以及其他基因突變〕［11］、肺部發(fā)育異常［15］、環(huán)境因素〔暴露于煙草煙霧、水煙或電子煙、大麻和生物燃料、污染物（如家庭污染物、空氣污染物、職業(yè)有害物質(zhì)等）〕［16］、感染相關(guān)因素〔包括兒童時(shí)期的感染（如呼吸道合胞病毒感染）、結(jié)核病等〕［11］、哮喘［17］、社會(huì)因素（醫(yī)療保健服務(wù)可及性、種族差異等）［18］。現(xiàn)已明確與Pre-COPD相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括煙霧暴露（吸煙或環(huán)境煙霧）、女性、體質(zhì)量增加（如超重、肥胖）、肺生長(zhǎng)發(fā)育異常（母親妊娠時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良、出生孕周不足等導(dǎo)致）以及并發(fā)癥（如哮喘）［7］。作為COPD發(fā)病前的一個(gè)階段，Pre-COPD的危險(xiǎn)因素與COPD或許有相似之處，隨著未來(lái)對(duì)Pre-COPD人群的進(jìn)一步研究，其危險(xiǎn)因素也將更加明確［5］。筆者認(rèn)為，現(xiàn)階段為提高Pre-COPD的識(shí)別率，應(yīng)該參考COPD的危險(xiǎn)因素。

3 Pre-COPD的潛在診斷方法

部分Pre-COPD患者會(huì)發(fā)展成COPD，因此需要對(duì)Pre-COPD患者進(jìn)行及時(shí)診斷和早期干預(yù)，以延緩COPD的進(jìn)展，降低致殘率和死亡率，但目前全球尚無(wú)統(tǒng)一的Pre-COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)《2022年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、管理和預(yù)防全球策略》［12］中關(guān)于Pre-COPD的定義，只要患者存在呼吸道癥狀且肺功能不存在氣流受限（吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC≥0.7），無(wú)論其是否存在肺結(jié)構(gòu)損傷（肺氣腫）和/或肺生理功能異常（如過(guò)度充氣、肺彌散功能下降、FEV1快速下降），就可以考慮診斷為Pre-COPD。

近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，尤其是高分辨率CT的廣泛應(yīng)用，現(xiàn)在能夠在肺功能出現(xiàn)異常之前就檢測(cè)到肺部可能存在的肺氣腫、氣體陷閉、氣道壁增厚和纖維化等影像學(xué)表現(xiàn)［5］。研究發(fā)現(xiàn)，68%的輕度COPD患者經(jīng)胸部CT檢查可發(fā)現(xiàn)存在肺氣腫［19］；胸部CT檢查可檢測(cè)到肺功能正常且無(wú)呼吸道癥狀的吸煙者肺組織存在的異常變化［20］；顯微CT檢查可以檢測(cè)到COPD患者的早期肺氣腫［21］。因此，影像學(xué)檢查在Pre-COPD的輔助診斷中可發(fā)揮重要作用。

隨著研究的不斷深入，還有一些其他方法和指標(biāo)或許可以用于Pre-COPD的診斷。研究顯示，呼氣峰流量占預(yù)計(jì)值百分比（percentage of peak expiratory flow to the expected value，PEF% pred）＜80%診斷氣流限制的靈敏度和特異度較高［22］。共聚焦激光顯微內(nèi)鏡（probebased confocal laser endomicroscopy，pCLE）可以檢測(cè)到肺氣腫患者肺泡管開(kāi)口的中位橫截面積的增加，有助于鑒別肺氣腫患者［23］?；趨?shù)響應(yīng)映射（parametric response mapping，PRM）的影像研究證明，功能性小氣道疾病的發(fā)生早于肺氣腫［24］。肺泡彌散功能指標(biāo)中的一氧化碳彌散量可以在肺功能測(cè)定出現(xiàn)異常前早期診斷COPD［25］。肺部MRI檢查可以通過(guò)估計(jì)氣體擴(kuò)散距離來(lái)測(cè)量肺泡的大小，其可用于量化肺泡增大情況［26］。某些炎癥標(biāo)志物（如白介素等）與肺功能和肺氣腫密切相關(guān)，炎癥標(biāo)志物可能在Pre-COPD的預(yù)測(cè)中發(fā)揮關(guān)鍵作用［27］。脈沖振蕩儀可用于檢測(cè)小氣道功能障礙［28］?；顒?dòng)記錄儀可以提供患者大量的院外信息，有助于醫(yī)生了解患者情況和診斷Pre-COPD［29］。

以上Pre-COPD的潛在診斷方法和思路還存在局限性，仍需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)其診斷效能，同時(shí)也期待未來(lái)可以發(fā)現(xiàn)靈敏度及特異度均較高的診斷方法和特異性標(biāo)志物，以提高Pre-COPD的診斷正確率，從而早期對(duì)患者進(jìn)行治療，進(jìn)而延緩患者疾病進(jìn)展及改善其預(yù)后。

4 Pre-COPD的潛在干預(yù)策略

Pre-COPD是COPD發(fā)生的必經(jīng)階段，因而只有控制Pre-COPD的進(jìn)展，才能有效地預(yù)防COPD的發(fā)生，從而提高患者生活質(zhì)量、減少醫(yī)療資源浪費(fèi)、減輕社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前關(guān)于Pre-COPD干預(yù)策略的研究較少，筆者通過(guò)回顧C(jī)OPD的干預(yù)方法發(fā)現(xiàn)了一些值得借鑒的措施。

4.1 危險(xiǎn)因素干預(yù) 考慮Pre-COPD與COPD可能存在許多共同影響因素，故可通過(guò)干預(yù)COPD的主要危險(xiǎn)因素來(lái)預(yù)防Pre-COPD，主要包括戒煙、避免長(zhǎng)期生活在有空氣污染的環(huán)境中、加強(qiáng)職業(yè)防護(hù)（減少如煤炭、油漆、粉塵等職業(yè)有害物質(zhì)的暴露）、定期進(jìn)行肺功能指標(biāo)（包括FEV1、FVC、一氧化碳彌散量等）檢查、規(guī)律運(yùn)動(dòng)和合理飲食、定期體檢并及時(shí)診治其他呼吸系統(tǒng)疾?。?8］。

4.2 肺康復(fù) 肺康復(fù)包括運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練與健康教育，其可以有效減輕不同嚴(yán)重程度COPD患者的臨床癥狀，提高運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量［4，30］。但肺康復(fù)能否讓Pre-COPD患者獲益仍需進(jìn)一步研究［5］。

4.3 藥物對(duì)癥治療 （1）針對(duì)咳嗽、咳痰：Pre-COPD患者常無(wú)癥狀或有輕微的呼吸道癥狀即咳嗽、咳痰。研究發(fā)現(xiàn)，慢性氣道黏液高分泌可引起FEV1下降速度加快、住院次數(shù)增加［31］。因此，應(yīng)及時(shí)對(duì)黏液高分泌導(dǎo)致的咳嗽、咳痰癥狀進(jìn)行治療，如使用祛痰劑和黏液溶解劑，從而預(yù)防Pre-COPD。（2）針對(duì)呼吸困難：呼吸困難在Pre-COPD患者中較為常見(jiàn)。來(lái)自COPDGene的一項(xiàng)橫斷面研究顯示，23%的Pre-COPD患者改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難問(wèn)卷（modified British Medical Research Council dyspnea questionnaire，mMRC）評(píng)分≥2分，且這些患者急性加重的風(fēng)險(xiǎn)較高，故對(duì)癥治療是很有必要的［19］。研究發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨可以持續(xù)改善輕度氣流受限患者的肺功能指標(biāo)（FEV1等），提高患者生活質(zhì)量，減少急性加重風(fēng)險(xiǎn)，且患者耐受性好，這為輕中度氣流受限的COPD患者的長(zhǎng)期維持治療提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［32］。也有學(xué)者提出，對(duì)于高度懷疑Pre-COPD即存在氣流受限癥狀但未達(dá)到COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，可考慮嘗試短期的試驗(yàn)性支氣管舒張劑治療［33］。（3）針對(duì)并發(fā)癥：研究顯示，PRISm與哮喘、肥胖、糖尿病等病史密切相關(guān)，因此有必要對(duì)存在哮喘和代謝合并癥的患者及時(shí)進(jìn)行診治和綜合管理［34-35］。

5 小結(jié)與展望

研究表明，Pre-COPD在人群中的患病率高達(dá)22.3%，其中大部分患者隨著時(shí)間的推移會(huì)進(jìn)展為COPD［36］，而我國(guó)目前COPD流行狀況嚴(yán)峻，其防控體系與能力建設(shè)又存在嚴(yán)重不足，亟需提高政府及公眾對(duì)COPD防控的重視程度，故早期干預(yù)Pre-COPD以有效降低COPD發(fā)病率，具有重要社會(huì)意義。而為了降低COPD對(duì)人群健康的影響，降低COPD的致殘率和死亡率，減輕個(gè)人、家庭、社會(huì)的疾病負(fù)擔(dān)和照護(hù)負(fù)擔(dān)，提高生活質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)肺健康，應(yīng)重視Pre-COPD，并盡早采取綜合性防控策略，實(shí)現(xiàn)防治關(guān)口前移，從而降低Pre-COPD進(jìn)展為COPD的概率，同時(shí)應(yīng)建立適合本國(guó)國(guó)情的分級(jí)診療制度，還要對(duì)患者實(shí)施長(zhǎng)期疾病管理。

作者貢獻(xiàn)：王妍負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，并撰寫(xiě)、修改論文；王妍、柯楠負(fù)責(zé)資料整理；閆巍負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。