李玉國 甘肅省武威市涼州醫(yī)院眼科 733000

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)是視網(wǎng)膜血管異常增殖性疾病,多發(fā)生于早產(chǎn)兒和極低體質(zhì)量兒,以視網(wǎng)膜血管未血管化和新生血管形成為主要病理過程,若不及時進(jìn)行治療,隨著病情的進(jìn)展會出現(xiàn)牽拉性視網(wǎng)膜脫落甚至失明,是兒童致盲的主要原因之一[1]。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)是ROP病理過程中的主要細(xì)胞因子,其表達(dá)上調(diào)在ROP的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用。激光治療是以往應(yīng)用最廣泛的方式,雖可有效抑制VEGF的產(chǎn)生,但是手術(shù)會對周邊視網(wǎng)膜造成永久性破壞,導(dǎo)致周邊視野缺失。玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物具有操作簡單、并發(fā)癥較少的優(yōu)點(diǎn),逐漸成為臨床治療ROP的主要方式,常見的抗VEGF藥物有貝伐單抗、雷珠單抗及康柏西普,本文對比了康柏西普和雷珠單抗治療ROP的療效,分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月—2021年12月收治的發(fā)生ROP的早產(chǎn)兒50例(100眼),隨機(jī)分為對照組和觀察組,各25例(50眼)。對照組男12例,女13例;自然分娩10例,剖宮產(chǎn)15例;出生胎齡27～36周,平均出生胎齡(31.1±2.9)周;出生體質(zhì)量879～2 369g,平均出生體質(zhì)量(1 586.8±488.3)g;初治矯正胎齡30～38周,平均初治矯正胎齡(34.8±2.2)周;閾值前病變Ⅰ型23眼,閾值期病變18眼,急進(jìn)性后極部ROP(AP-ROP)9眼。觀察組男16例,女9例;自然分娩12例,剖宮產(chǎn)13例;出生胎齡28～36周,平均出生胎齡(30.8±2.3)周;出生體質(zhì)量863～2 303g,平均出生體質(zhì)量(1 651.9±448.4)g;初治矯正胎齡29～38周,平均初治矯正胎齡(33.8±2.9)周;閾值前病變Ⅰ型23眼,閾值期病變19眼,AP-ROP 8眼。兩組患兒一般資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南:2014年》[2]中關(guān)于ROP的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)符合抗VEGF藥物治療的適應(yīng)證;(3)出生胎齡≤36周,出生體質(zhì)量≤2 500g;(4)均為雙眼視網(wǎng)膜病變;(5)視網(wǎng)膜周邊無血管發(fā)育;(6)首次接受抗VEGF藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并眼部特殊感染;(2)有遺傳性視網(wǎng)膜疾病家族史;(3)合并心、肝、腎等功能異常的患兒。

1.3 方法

1.3.1 眼底檢查:檢查前30min采用復(fù)方托吡卡胺充分散瞳,患兒取仰臥位后固定頭部,0.4%鹽酸奧布卡因眼液表面麻醉后用小兒開瞼器開瞼,使用第三代廣域數(shù)字視網(wǎng)膜照相系統(tǒng)(Retcam Ⅲ)采集視網(wǎng)膜圖像。

1.3.2 治療方法:散瞳、表面麻醉及開瞼操作同眼底檢查,開瞼后使用5%聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊,使用30G注射針頭于顳側(cè)角膜緣后1.0～1.5mm位置處垂直球壁進(jìn)針,進(jìn)入玻璃體,對照組患兒向玻璃體腔注射雷珠單抗0.025ml(含雷珠單抗0.25mg),向觀察組患兒玻璃體腔注射康柏西普0.025ml(含康柏西普0.25mg),注射完成后采用無菌棉簽按壓30s,涂抹妥布霉素地塞米松眼膏后進(jìn)行包扎,術(shù)后使用妥布霉素滴眼液點(diǎn)眼,4次/d,連續(xù)5d,術(shù)后7d進(jìn)行眼底檢查。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較兩組患兒的臨床療效。病變嵴變消失或瘢痕化,附加病變減輕,視網(wǎng)膜血管逐漸發(fā)育至周邊鋸齒緣為有效;未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)使用光學(xué)生物測量儀檢測兩組患兒的眼部發(fā)育情況。(3)采用非接觸式眼壓計測量治療前后患兒的眼壓,連續(xù)測量3次后取平均值。(4)治療后隨訪6個月,比較兩組患兒的復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥發(fā)生率。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)為治療后病變減輕或消失后,嵴樣病變再次加重或出現(xiàn)新生血管。(5)采集兩組患兒治療前后靜脈血3ml,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測治療前后VEGF、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)及轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)水平。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 對照組患兒有效率為60.0%(15/25),低于觀察組的88.0%(22/25),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.094,P<0.05)。

2.2 眼部發(fā)育情況 治療前,兩組患兒眼部發(fā)育情況對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,觀察組患兒眼軸長度、玻璃體長度及晶狀體厚度均高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組眼部發(fā)育情況比較

2.3 眼壓 治療前,兩組患兒眼壓對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,觀察組患兒眼壓低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組眼壓比較

2.4 復(fù)發(fā)率 治療后隨訪6個月,對照組患兒復(fù)發(fā)率為28.0%(7/25),高于觀察組的4.0%(1/25),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.357,P<0.05)。

2.5 并發(fā)癥 觀察組患兒治療后并發(fā)癥總發(fā)生率低于對照組(χ2=5.711,P<0.05)。見表3。

表3 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較[n(%)]

2.6 VEGF、IGF-1及TGF-β1水平 治療前,兩組患兒血清VEGF、IGF-1及TGF-β1水平對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,觀察組患兒VEGF、TGF-β1水平低于對照組,IGF-1水平高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組VEGF、IGF-1及TGF-β1水平比較

3 討論

VEGF是被發(fā)現(xiàn)促進(jìn)血管生成最強(qiáng)的生長因子,可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、誘導(dǎo)血管生成,相關(guān)研究結(jié)果顯示,ROP的發(fā)生與血清中VEGF密切相關(guān)[3]。早產(chǎn)兒出生孕周早,全身各個系統(tǒng)尤其是呼吸系統(tǒng)發(fā)育不完善,且視網(wǎng)膜血管尚未發(fā)育完全,在視網(wǎng)膜周邊存在大量的無血管區(qū)域,早產(chǎn)兒出生后需要大量氧氣刺激,導(dǎo)致其視網(wǎng)膜組織的含氧量較高,高氧濃度環(huán)境抑制了VEGF的分泌,視網(wǎng)膜原血管發(fā)生生長停滯、收縮和閉塞,導(dǎo)致無血管區(qū)的視網(wǎng)膜出現(xiàn)缺血缺氧,重新誘導(dǎo)了VEGF翻譯增加并促進(jìn)病理新生血管形成[4-5]。因此治療ROP的原則為抑制新生血管的生成并降低已生成的血管的活性。

激光治療可破壞視網(wǎng)膜周邊的無血管區(qū),降低需氧量,抑制VEGF的分泌從而達(dá)到治療ROP的目的,但是激光治療會損傷一定數(shù)目的正常視細(xì)胞,導(dǎo)致分界處的視網(wǎng)膜血管無法向周邊發(fā)育,對視網(wǎng)膜造成不可逆的損傷,影響視網(wǎng)膜功能發(fā)育,導(dǎo)致視野缺損、高度近視等并發(fā)癥[6]。抗VEGF藥物是一類抗VEGF的融合蛋白,臨床實(shí)踐證明其可明顯抑制視網(wǎng)膜新生血管的形成,相較于激光治療,抗VEGF藥物治療不僅可避免全麻,還可實(shí)現(xiàn)周邊視網(wǎng)膜完全血管化,廣泛應(yīng)用于濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫、ROP等疾病,療效確切。目前臨床上用于ROP治療的抗VEGF的藥物主要有單克隆抗體類藥物和融合蛋白類藥物,前者包括貝伐單抗和雷珠單抗,后者包括阿柏西普和康柏西普。雷珠單抗是較早應(yīng)用于ROP治療的藥物,療效確切,但是作用時間短和靶點(diǎn)單一是雷珠單抗的缺點(diǎn),且雷珠單抗的半衰期較短,一般需重復(fù)給藥,進(jìn)口藥物昂貴的治療費(fèi)用不能為多數(shù)患者及家屬接受;康柏西普是我國自主研發(fā)的新型抗VEGF藥物,具有多靶點(diǎn)、親和力強(qiáng)、半衰期長等優(yōu)點(diǎn)[7],程湧等[8]研究顯示康柏西普治療AP-ROP,有效率達(dá)90%,至術(shù)后24周未見復(fù)發(fā),提示康柏西普治療AP-ROP有效。

本文對比了雷珠單抗和康柏西普治療ROP的臨床療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組患兒的有效率高于對照組,復(fù)發(fā)率低于對照組。原因?yàn)榭蛋匚髌张cVEGF有更高的親和力和更好的藥代動力學(xué)特征[9]:(1)康柏西普的核心區(qū)域由人血管內(nèi)皮生長因子受體-1(VEGFR-1)、VEGFR-2中的免疫球蛋白樣區(qū)域3、4和人免疫球單Fc片段融合而成,與VEGF的結(jié)合力更強(qiáng);(2)康柏西普的半衰期為4.2d,雷珠單抗的藥物半衰期為2.88d,前者在玻璃體腔內(nèi)的作用時間更長;(3)康柏西普結(jié)合靶點(diǎn)較雷珠單抗多,除VEGF-A外,還可與VEGF-B、VEGF-C及胎盤生長因子結(jié)合。眼軸長度、玻璃體長度和晶狀體厚度是評價眼部發(fā)育的重要指標(biāo),ROP患兒的三項(xiàng)指標(biāo)均小于正常同齡嬰幼兒。本文結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療后觀察組患兒的眼部發(fā)育情況優(yōu)于對照組,提示康柏西普在改善ROP患兒眼部發(fā)育情況方面的效果優(yōu)于雷珠單抗。

玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物治療ROP常見的不良反應(yīng)為局部充血、結(jié)膜下出血和一過性眼壓升高。本文中兩組患兒治療后眼壓均較治療前高,但是觀察組患兒眼壓低于對照組,且觀察組并發(fā)癥總發(fā)生率較對照組低,說明康柏西普可以修復(fù)患兒受損細(xì)胞,改善細(xì)胞功能,減少屈光受損,對患兒眼壓影響較小,并發(fā)癥發(fā)生率低,安全性較高。

ROP患兒視網(wǎng)膜病變的急性期,患兒體內(nèi)IGF-1、TGF-β1會因氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)而發(fā)生變化,IGF-1水平與病變程度呈負(fù)相關(guān),TGF-β1水平與病變程度呈正相關(guān)。本文結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療后觀察組患兒VEGF、TGF-β1水平低于對照組,IGF-1水平高于對照組,說明康柏西普可有效阻斷VEGF、TGF-β1過表達(dá),有效抑制新生血管的生成,提升IGF-1的水平,促進(jìn)視網(wǎng)膜血管向周邊正常發(fā)育,提高治療效果[10]。

綜上所述,玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療ROP患兒,療效優(yōu)于雷珠單抗,可有效改善患兒眼部發(fā)育情況,且安全性高,值得臨床進(jìn)一步應(yīng)用。