張 亞 耿亭亭 山東省聊城市傳染病醫(yī)院腫瘤科 252000

非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)約占所有肺癌的80%以上,且大多患者發(fā)現(xiàn)時已到達(dá)晚期,失去了手術(shù)治療的機(jī)會。近年來雖然針對晚期NSCLC的化療藥物、靶向藥物和生物治療等手段逐漸增多,并逐漸應(yīng)用到臨床階段,取得良好效果,但是當(dāng)前對于晚期NSCLC的治療還是以順鉑等藥物化療為主,雖然延長了患者的生存時間,但患者復(fù)發(fā)率依然較高,死亡依然普遍[1]。研究發(fā)現(xiàn)[2],NSCLC發(fā)展到晚期約有50%以上的患者會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移現(xiàn)象,導(dǎo)致患者預(yù)后較差。全腦放療作為治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的主要手段,雖然能夠在一定程度上提升患者生存期,但由于其使用劑量限制比較嚴(yán)格,可能對認(rèn)知功能造成短期影響,因此應(yīng)用具有一定局限性。另外,臨床實踐發(fā)現(xiàn)多數(shù)NSCLC患者會伴隨表皮生長因子受體酪氨酸激酶(Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase,EGFR)的突變,導(dǎo)致EGFR活性增強(qiáng)的同時,促進(jìn)NSCLC轉(zhuǎn)移與發(fā)展[3]。吉非替尼作為臨床上常用的EGFR突變NSCLC的一種靶向藥物,屬于小分子EGFR抑制劑,可抑制EGFR突變晚期NSCLC疾病的發(fā)展。然而,在常規(guī)化療聯(lián)合全腦放療基礎(chǔ)上增加吉非替尼是否能夠進(jìn)一步抑制EGFR突變晚期NSCLC疾病的發(fā)展進(jìn)程尚無確切定論。因此,為了提升NSCLC的治療效果,本文選取我院2017年9月—2021年9月收治的80例EGFR突變晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者作為觀察對象,探討吉非替尼聯(lián)合全腦放療的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年9月—2021年9月收治的80例EGFR突變晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者作為觀察對象,應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法,將患者分為觀察組與對照組,每組40例。觀察組中男25例,女15例;平均年齡(65.63±7.54)歲,平均病程(1.63±0.35)年;對照組中男26例,女14例;平均年齡(65.32±7.25)歲,平均病程(1.52±0.22)年,兩組患者一般資料對比無明顯差異(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):所有患者均符合非鱗非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];經(jīng)磁共振診斷均出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移情況,且腦轉(zhuǎn)移病灶≥4個;初診非鱗非小細(xì)胞肺癌患者,且臨床分期為Ⅳ期,為腺癌;年齡≥18歲;對本研究知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):對本研究所用藥物過敏者;合并嚴(yán)重心、腎、肝等重要臟器異常者;合并糖尿病史或心臟相關(guān)疾病者;合并胸腔積液、肺水腫、哮喘等其他呼吸道疾病者。

1.3 方法 所有患者均采取順鉑+培美曲塞(PP方案)進(jìn)行化療,具體方法為:第1天采取注射用培美曲塞二鈉(南京先聲東元制藥,國藥準(zhǔn)字H20133215,規(guī)格:0.1g)靜脈滴注,每次500mg/m2。第2 天給予注射用順鉑(齊魯制藥,國藥準(zhǔn)字H37021358,規(guī)格:10mg)靜脈滴注,每次75mg/m2。21d作為1個周期,共化療6個周期,每個周期需間隔7d。對照組:采取PP方案化療+全腦放療,具體方法為:對患者進(jìn)行CT定位后,應(yīng)用eclipse三維治療系統(tǒng),應(yīng)用6MV-X射線,單次的放療劑量為2Gy左右,1次/d,5次/周,總體劑量為40Gy。觀察組:采取PP方案化療+全腦放療+吉非替尼,具體方法為:全腦放療與對照組相同,另采取吉非替尼片[生產(chǎn)企業(yè):齊魯制藥(海南)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20163465;規(guī)格:0.25g/片]口服治療,1次/d,0.25g/次,空腹服用,直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

1.4 觀察指標(biāo) (1)臨床療效。應(yīng)用RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價,患者肺癌實體病灶總和與最小值增加約20%,且半徑的總增加絕對值>5mm或出現(xiàn)新病灶可認(rèn)定為病情進(jìn)展(PD);患者肺癌實體病灶總和與最小值未達(dá)到病情進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)也未達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)為病情穩(wěn)定(SD);所有目標(biāo)病灶半徑的總和至少減小30%為緩解(PR);影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)腫瘤全部消失為完全緩解(CR)。疾病控制率(DCR)=SD +PR[5]。(2)采取空腹靜脈血5ml,離心后分離血清,檢測血清中人細(xì)胞角蛋白21-1片段(Cyfra21-1)、糖類抗原125(CA125)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平,檢測方法為電化學(xué)發(fā)光法。(3)觀察并記錄兩組患者無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS),其中PFS定義為患者從接受放化療及靶向治療的第1天到疾病進(jìn)展的總時間,OS定義為患者接受放化療及靶向治療的第1天直到末次隨訪或死亡時間。(4)記錄兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組DCR明顯高于對照組(χ2=5.230,P=0.022<0.05),見表1。

表1 兩組臨床療效對比[n(%)]

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平 治療前兩組患者CA125、Cyfra21-1腫瘤標(biāo)志物水平對比無明顯差異(P>0.05);治療后兩組患者CA125、Cyfra21-1腫瘤標(biāo)志物水平均降低,且觀察組低于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平對比

2.3 生存情況 觀察組中位PFS為11.26(2.38～24.13)個月,長于對照組的9.25(2.24～17.22)個月,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.536,P=0.041)。觀察組中位OS為21.23(4.84～62.73)個月,長于對照組的16.52(5.27～50.27)個月,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.262,P=0.022)。

2.4 不良反應(yīng) 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比無明顯差異(P>0.05),見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)對比[n(%)]

3 討論

隨著臨床上晚期NSCLC治療研究進(jìn)展,更多學(xué)者對靶向治療聯(lián)合常規(guī)化療以及放療等相關(guān)模式研究,逐漸成為當(dāng)前晚期NSCLC的一線治療方案。對于晚期NSCLC的EGFR基因突變患者來說,EGFR基因突變是NSCLC常見的驅(qū)動基因圖面模式,其發(fā)生率逐漸增高,約占所有NSCLC患者的50%以上[6]。而EGFR被激活之后,機(jī)體下游的酪氨酸酶會出現(xiàn)磷酸化反應(yīng),促發(fā)信號傳導(dǎo),促使腫瘤新生血管生成。因此,采取酪氨酸激酶對EGFR內(nèi)部信號通路進(jìn)行有效阻斷,也成為當(dāng)前晚期惡性腫瘤的一項重要治療方式。因此,本文中針對我院非鱗非小細(xì)胞肺癌晚期患者采取吉非替尼聯(lián)合全腦放療。

本文結(jié)果表明,EGFR突變晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者(腦轉(zhuǎn)移患者)在常規(guī)化療聯(lián)合全腦放療基礎(chǔ)上加用吉非替尼提升臨床療效。這是因為,全腦放療能夠激活EGFR信號傳導(dǎo)通路,進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞增殖,增強(qiáng)DNA修復(fù)效果,使細(xì)胞周期蛋白D1活化,造成進(jìn)入對于放射敏感的G2-M細(xì)胞減少,進(jìn)而導(dǎo)致放療抵抗效果。所以EGFR可以作為提升腫瘤放射敏感性治療的相關(guān)靶點,抑制腦轉(zhuǎn)移。同時早期聯(lián)合全腦放療可以延遲吉非替尼耐藥,與其產(chǎn)生協(xié)同治療非小細(xì)胞肺癌的效果[7]。肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的一個重要基因為EGFR基因,EGFR突變后會活化細(xì)胞通路,促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移,因此,采用EGFR-TKI可對細(xì)胞內(nèi)相關(guān)激酶進(jìn)行活化,進(jìn)一步對腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移產(chǎn)生抑制作用。吉非替尼作為EGFR-TKI藥物的一種,屬于小分子EGFR抑制劑,能夠通過內(nèi)源性配體與EGFR競爭性結(jié)合,進(jìn)一步抑制酪氨酸激酶活化,阻斷信號傳導(dǎo),抑制腫瘤新生血管生成,因此與全腦放療聯(lián)合治療能夠改善患者臨床療效。

本文結(jié)果顯示,治療后兩組患者CA125、Cyfra21-1腫瘤標(biāo)志物水平均降低,且觀察組低于對照組。Cyfra21-1、CA125水平升高之后,惡性腫瘤患者生命周期也隨之減少,增加疾病進(jìn)展率。細(xì)胞角蛋白作為常見的腫瘤免疫組織化學(xué)標(biāo)記物,多表達(dá)于間皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中,且癌癥患者血清細(xì)胞角蛋白也高于健康群體。因此,Cyfra21-1水平越高代表癌癥患者的生命周期越短,預(yù)后越差。糖類抗原125也叫做黏蛋白16,是常見腫瘤標(biāo)志物中的一種。糖類抗原125能夠在某些癌癥患者特定類型血液中表達(dá)水平升高,同時也是判定腫瘤良惡性的重要蛋白。觀察組CA125、Cyfra21-1腫瘤標(biāo)志物水平低于對照組,也證明了EGFR突變晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者(腦轉(zhuǎn)移患者)在常規(guī)化療聯(lián)合全腦放療基礎(chǔ)上加用吉非替尼能夠具有顯著的治療效果。本文結(jié)果顯示,觀察組中位PFS及中位OS均長于對照組(P<0.05)。由此證明,EGFR突變晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者(腦轉(zhuǎn)移患者)在常規(guī)化療聯(lián)合全腦放療基礎(chǔ)上加用吉非替尼能夠提升患者生存時間。全腦放療作為非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的主要手段,能夠使50%～75%的患者得到緩解,進(jìn)一步提升患者生存期,與本文結(jié)果相符。另外聯(lián)合吉非替尼后能夠更精準(zhǔn)地作用于靶向目標(biāo),進(jìn)一步調(diào)控腫瘤相關(guān)基因,對于EGFR突變非小細(xì)胞肺癌能夠表現(xiàn)出更好的抗腫瘤效果,提升患者生存時間。本文結(jié)果表明,EGFR突變晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者(腦轉(zhuǎn)移患者)在常規(guī)化療聯(lián)合全腦放療基礎(chǔ)上加用吉非替尼能夠安全性較高。但本研究還存在一定不足,首先,觀察隨訪時間較短,所有患者出現(xiàn)了病情進(jìn)展之后沒有給予相關(guān)治療方案的研究,另外還有一些患者依然在隨訪中,沒有確切得到患者具體生存時期。因此,還需在后續(xù)研究中進(jìn)行持續(xù)深入分析。

綜上所述,對EGFR突變晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者在常規(guī)化療基礎(chǔ)上采取吉非替尼聯(lián)合全腦放療能夠提升其臨床療效,降低機(jī)體腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平,提升患者中生存時間和無進(jìn)展生存時間,且安全性較高。