劉拴文 戚玉琴 李東慧 夏禮斌

上海市松江區(qū)泗涇醫(yī)院 1 心血管內(nèi)科 2 內(nèi)分泌科 201600;3 上海市嘉定區(qū)迎園醫(yī)院; 4 皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

糖尿病是臨床常見代謝性疾病,受長時間的高血糖、糖基化終產(chǎn)物積累、細胞氧化應激等多種因素作用,增加動脈粥樣硬化風險,從而誘發(fā)冠心病心絞痛[1]。據(jù)統(tǒng)計,糖尿病作為危險因素誘發(fā)冠心病的風險高于肥胖、吸煙、飲酒等因素,糖尿病患者發(fā)生冠心病心絞痛危險性是非糖尿病患者的2～4倍[2]。目前臨床針對糖尿病合并穩(wěn)定型心絞痛患者主要采取降糖、抗心絞痛治療,但二者同時存在時病理過程相互促進,治療難度大大增加。替格瑞洛是一種新型抗血小板藥物,在改善血流動力學、保護血管等方面均有一定效果[3]。恩格列凈是鈉—葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑,具有多種降糖機制,包括利尿、減重、改善內(nèi)皮功能及心肌代謝,同時可降低患者心血管事件風險[4],但其與替格瑞洛聯(lián)合使用能否進一步提高糖尿病合并穩(wěn)定型心絞痛患者治療效果尚未明確,本文對此進行探究,旨在為臨床完善治療方案提供依據(jù),具體結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年9月—2022年8月在我院就診的糖尿病合并穩(wěn)定型心絞痛患者196例。納入標準:均符合2型糖尿病及穩(wěn)定型心絞痛診斷標準[5-6];患者均知情本研究方案,并自愿簽署同意書。排除標準:1型糖尿病;糖尿病酮癥酸中毒;合并其他心血管疾病;合并出血性疾病。196例患者根據(jù)隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組,各98例。研究組男50例,女48例;年齡49～75(59.72±4.73)歲;糖尿病病程3～15(8.37±2.05)年;穩(wěn)定型心絞痛病程0.3～7.6(3.94±1.02)年。對照組男53例,女45例;年齡47～75(57.99±5.01)歲;糖尿病病程3～15(8.09±2.11)年;穩(wěn)定型心絞痛病程0.3～8.0(4.03±1.07)年。兩組基礎資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 方法 兩組均實施常規(guī)治療,進食低脂低糖類食物,適當進行戶外運動,每周進行1次血糖檢測,口服二甲雙胍、單硝酸異山梨酯、阿司匹林腸溶片、阿托伐他汀鈣片,心絞痛發(fā)作時舌下含服硝酸甘油。對照組口服替格瑞洛(蘇州特瑞藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H20213419)治療,60mg/次,2次/d。研究組在對照組基礎上口服恩格列凈(四川科倫藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H20203411)治療,10mg/次,1次/d。兩組均治療3個月。

1.3 觀察指標 (1)治療3個月后對比兩組療效,評估標準[7]:空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)下降至正常范圍,或FPG、2hPG較治療前下降>40%,HbA1c較治療前下降>30%,心電圖恢復正常為顯效;FPG、2hPG較治療前下降20%～40%,HbA1c較治療前下降10%～30%,但未達到正常范圍,S-T段回升0.05mV,但未達到正常水平,主要導聯(lián)倒置T波變淺>25%,或T波由平坦變?yōu)橹绷橛行?未達有效、顯效標準為無效?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)治療前、治療3個月兩組均進行血糖、心電圖檢測。記錄V1導聯(lián)P波雙向的負向波振幅及寬度的乘積(PTE-V1)<-0.04mm·s的例數(shù)、ST段異常及缺血型T波例數(shù),其中胸導聯(lián)ST段抬高≥2mV、肢體導聯(lián)ST段抬高≥1mV或下移≥1mV、J點后0.08s的ST段水平下斜壓低≥0.05mV判定為ST段異常;R波為主導聯(lián)T波低平、雙向、倒置判斷為缺血型T波。(3)治療前、治療3個月測定還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)2 mRNA、NOX4 mRNA、活性氧(ROS)水平。抽取外周血3ml,離心取血清,采用實時熒光定量PCR儀測定以RT-qPCR法測定NOX2 mRNA、NOX4 mRNA,全自動生化分析儀測定ROS水平。(4)統(tǒng)計兩組治療期間不良反應發(fā)生情況。

2 結果

2.1 療效 研究組顯效、有效、無效分別50例、37例、11例。對照組顯效、有效、無效分別35例、40例、23例。研究組治療總有效率為88.78%(87/98),高于對照組的76.53%(75/98),差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.124,P=0.024)。

2.2 血糖水平 治療前兩組FPG、2hPG比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療3個月兩組FPG、2hPG均降低,且研究組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血糖水平比較

2.3 心電圖 治療前兩組ST段異常、缺血型T波、PTE-V1<-0.04mm·s占比比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療3個月兩組ST段異常、缺血型T波、PTE-V1<-0.04mm·s占比均降低,且研究組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組心電圖比較[n(%)]

2.4 血清NOX2 mRNA、NOX4 mRNA及ROS水平 治療前兩組血清NOX2 mRNA、NOX4 mRNA及ROS水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療3個月兩組血清NOX2 mRNA、NOX4 mRNA及ROS水平均降低,且研究組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清NOX2 mRNA、NOX4 mRNA及ROS水平比較

2.5 不良反應 對照組呼吸困難1例,心律失常2例,牙齦出血3例。研究組呼吸困難2例,心律失常1例,牙齦出血3例,低血糖2例,低血壓1例。研究組不良反應發(fā)生率為9.18%(9/98),與對照組的6.12%(6/98)比較,差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.650,P=0.420)。

3 討論

糖尿病患者長時間處于脂質(zhì)代謝紊亂狀態(tài),脂質(zhì)沉積于血管壁及其細胞內(nèi),促使動脈粥樣硬化斑塊形成。糖尿病與冠心病心絞痛相互作用,導致機體免疫系統(tǒng)破壞,炎癥因子呈瀑布反應,干擾胰島素的產(chǎn)生,抑制葡萄糖代謝,從而降低血糖控制效果。有研究顯示,冠心病心絞痛是糖尿病患者發(fā)生急性心血管事件的主要原因之一[8]?？寡“逅幬锸悄壳爸委熜难芗膊〉闹匾幬?其中替格瑞洛具有起效快、療效穩(wěn)定等特點,能可逆地抑制P2Y12受體信號及其隨后的血小板激活從而抑制血小板聚集,且其作用機制不依賴肝臟的代謝活化作用[9],但其對糖尿病合并穩(wěn)定型心絞痛患者的整體治療效果有限,仍需進一步探尋更為科學高效的治療方案。恩格列凈在糖尿病治療中的有效性及安全性已得到臨床認可,其作用機制包括:(1)抑制腎臟SGLT-2的葡萄糖重吸收,促進尿中葡萄糖排泄,致使能量代謝負平衡,產(chǎn)生熱量缺口,從而減輕患者體重;(2)激活M2巨噬細胞減弱肥胖誘導的炎癥和胰島素抵抗;(3)作用于酪氨酸蛋白激酶2/信號轉導和轉錄激活因子3信號通路減少晚期糖基化終末產(chǎn)物的生成,減輕胰島素抵抗[10]。同時恩格列凈是美國食品藥品管理局第一個批準用于降低心血管危險因素的SGLT-2抑制劑,其具有獨立于降糖機制的心血管獲益機制,如減少血容量及鈉負荷、降低心臟前后負荷、增強心肌能量代謝、調(diào)節(jié)蛋白磷酸化水平改善心臟舒張期心肌順應性、增強脂肪酸β-氧化抑制動脈粥樣硬化等[11]。Inzucchi SE等[12]在一項涉及7 020名2型糖尿病患者和已確診的心血管疾病患者的研究中發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比,在標準護理基礎上給予恩格列凈可將心血管死亡風險降低38%(HR= 0.62 ,95% CI 0.49～0.77)。尹曉康等[13]研究顯示,在常規(guī)降血糖、保護心血管的基礎上加用恩格列凈,可有效抑制2型糖尿病合并冠心病患者心室重構。為進一步提高治療效果,本文在給予糖尿病合并穩(wěn)定型心絞痛患者替格瑞洛的同時加用恩格列凈,結果發(fā)現(xiàn),其總有效率由76.53%提升至88.78%,且血糖控制效果及心電圖改善情況均有所提升,證實該聯(lián)合用藥方案效果顯著。此外,統(tǒng)計兩組不良反應發(fā)生率發(fā)現(xiàn)組間無明顯差異,安全性有保障。

氧化應激反應是糖尿病和冠心病心絞痛共同的病理機制,因此減輕氧化應激損傷是治療糖尿病合并穩(wěn)定型心絞痛的目標之一。本文結果顯示,治療3個月兩組血清NOX2 mRNA、NOX4 mRNA及ROS水平均降低,且研究組低于對照組。NOX是一類生成ROS功能的蛋白質(zhì),NOX2與NOX4均為其常見亞型,而ROS在氧化還原信號轉導過程中發(fā)揮重要作用,ROS產(chǎn)生過多或清除能力下降可引發(fā)丙二醛蓄積,誘發(fā)動脈粥樣硬化,NOX及ROS在胰島細胞損傷及心血管疾病中的作用已在相關報道中證實[14-15]。由此推測恩格列凈聯(lián)合替格瑞洛應用于糖尿病合并穩(wěn)定型心絞痛患者中的抗氧化作用可能與抑制NOX2、NOX4表達,降低ROS生成有關,但相關作用機制涉及的信號轉導通路尚未明確,可作為今后研究的方向之一。

綜上所述,恩格列凈聯(lián)合替格瑞洛可有效控制糖尿病合并穩(wěn)定型心絞痛患者血糖水平,改善心電圖,抑制氧化應激反應,是一種安全有效的治療方案。