劉華清 謝雅革 徐蔭蔭

藥物性肝損傷已成為不容忽視的公共衛(wèi)生問(wèn)題,嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致肝功能衰竭甚至死亡[1-3]。傳統(tǒng)認(rèn)知認(rèn)為中藥制劑和膳食補(bǔ)充劑相比常規(guī)藥物更安全,國(guó)內(nèi)百姓服用中藥制劑和膳食補(bǔ)充劑既是為了治療疾病,也是幫助健康和精力恢復(fù)。越來(lái)越多的證據(jù)表明,食用中藥制劑和膳食補(bǔ)充劑可能導(dǎo)致顯著的肝毒性,包括肝損傷[4-5]。流行病學(xué)研究報(bào)道稱(chēng)中藥制劑和膳食補(bǔ)充劑是中國(guó)和許多其他國(guó)家DILI的主要致病原因[6-7]。人們對(duì)這些所謂的“促進(jìn)健康”的中藥制劑和膳食補(bǔ)充劑有著固有認(rèn)知,同時(shí)國(guó)內(nèi)購(gòu)買(mǎi)天然草藥(未經(jīng)加工)和各種營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑時(shí)通常無(wú)需醫(yī)師或藥師處方,獲得渠道便捷,因此由于中藥制劑和膳食補(bǔ)充劑造成的藥物性肝損傷(DILI)病例數(shù)量龐大。然而,我們對(duì)中藥制劑和膳食補(bǔ)充劑造成DILI的臨床病理特征方面的信息知之甚少,通過(guò)回顧這些病例的資料并與非中藥制劑、膳食補(bǔ)充劑(HDS)DILI進(jìn)行比較,將有助于DILI的診治,現(xiàn)闡述如下。

資料與方法

一、納入對(duì)象

2017年7月—2022年8月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院消化內(nèi)科或肝病科收治入院的DILI病例214例,其中男性115例、女性99例,年齡(58.4±9.2)歲。病例診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組發(fā)布的排他性DILI標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除標(biāo)準(zhǔn):①嗜肝性病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝炎、肝膽道惡性腫瘤、膽道蛔蟲(chóng)癥等引起的肝功能異常;②RUCAM因果關(guān)系評(píng)估量表評(píng)分≤5分。研究經(jīng)本院醫(yī)院倫理委員會(huì)獲批,同時(shí)獲取患者知情同意。

二、研究經(jīng)過(guò)

病例一經(jīng)診斷,隨即停用可疑肝損傷藥物,予以甘草酸類(lèi)、水飛薊素膠囊或雙環(huán)醇等護(hù)肝藥物治療。使用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo);使用意大利百勝M(fèi)yLab Twice超聲診斷儀引導(dǎo)肝組織穿刺,參考既往文獻(xiàn)對(duì)DILI病理結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,根據(jù)資料類(lèi)型分別進(jìn)行方差檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、用藥情況概述

214例DILI主要用藥包括抗結(jié)核藥61例(28.5%)、中藥制劑49例(22.9%)、膳食補(bǔ)充劑36例(16.8%)、非甾體抗炎藥物20例(9.3%)、抗菌類(lèi)藥物12例(5.6%)、抗精神藥物12例(5.6%)、降糖藥10例(4.7%)及其他4例(1.9%)。

二、臨床資料比較

比較中藥制劑、膳食補(bǔ)充劑以及非HDS DILI患者臨床資料,三組藥物潛伏時(shí)間,用藥持續(xù)時(shí)間,初診ALT、ALP,峰值A(chǔ)LP、TBil,MELD評(píng)分,黃疸及急性肝衰竭等差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1)。

表1 中藥制劑、膳食補(bǔ)充劑DILI患者臨床資料[%,(±s)]比較

表2 中藥制劑、膳食補(bǔ)充劑DILI患者組織病理學(xué)特征(%)比較

三、組織病理學(xué)特征比較

在這項(xiàng)研究中,11例中藥制劑DILI患者和27例膳食補(bǔ)充劑DILI患者接受了超聲引導(dǎo)下肝組織活檢。結(jié)果顯示,兩組組織病理學(xué)特征比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

本次研究發(fā)現(xiàn)服用中藥制劑和膳食補(bǔ)充劑可能導(dǎo)致嚴(yán)重的健康風(fēng)險(xiǎn)。世界各地區(qū)報(bào)道的與中藥制劑和膳食補(bǔ)充劑相關(guān)DILI占比有所不同,西方歐美國(guó)家報(bào)道的結(jié)果約在10%左右,而東方特別是東亞國(guó)家多數(shù)超過(guò)了20%[9-11]。中藥制劑和膳食補(bǔ)充劑造成的DILI具體機(jī)制是復(fù)雜的,包括多種成分摻雜、加工和制備不適當(dāng)以及真菌、殺蟲(chóng)劑、除草劑、重金屬或毒性物質(zhì)污染等[12-13]。因此,找尋預(yù)防和減輕這部分DILI病例病情的有效策略極具挑戰(zhàn)。目前最為有效且便捷方式便是避免或減少中藥制劑和膳食補(bǔ)充劑的攝入。

慢性HBV感染在亞洲眾多國(guó)家中流行,HBV感染與DILI的相互作用越來(lái)越受到關(guān)注。有證據(jù)表明,慢性HBV感染可能會(huì)增加抗結(jié)核藥物引起的肝損傷發(fā)生以及病情嚴(yán)重程度[14]。更有研究進(jìn)一步證實(shí),HBV感染是致死性中藥制劑和膳食補(bǔ)充劑相關(guān)DILI病例的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,該研究建議相較于無(wú)HBV攜帶者,HBV感染患者應(yīng)謹(jǐn)慎服用中藥制劑和膳食補(bǔ)充劑。造成HBV攜帶者中藥制劑和膳食補(bǔ)充劑相關(guān)DILI患者臨床預(yù)后不佳的因素可能包括以下幾個(gè)方面:首先,在服用中藥制劑和膳食補(bǔ)充劑期間,HBV可能同時(shí)重新激活;其次HBV攜帶者體內(nèi)中藥制劑和膳食補(bǔ)充劑的代謝過(guò)程可能受損,導(dǎo)致有毒代謝產(chǎn)物的積累。需要今后進(jìn)一步的研究來(lái)闡明HBV和DILI的相互作用機(jī)制。

肝臟病理檢查在幫助診斷和預(yù)測(cè)DILI的結(jié)果方面起著至關(guān)重要的作用。Philips等[15]報(bào)道,中藥制劑和膳食補(bǔ)充劑相關(guān)DILI患者常見(jiàn)病理學(xué)特征包括小葉炎癥、門(mén)靜脈炎癥以及界面性肝炎。本次研究?jī)H有部分病例接受了肝組織活檢檢查,病理結(jié)果分布與Philips等研究是一致的。由于標(biāo)本數(shù)量有限,中藥制劑、膳食補(bǔ)充劑相關(guān)DILI患者的病理學(xué)特征并無(wú)明顯差異,同時(shí)也沒(méi)有出現(xiàn)特征性肝臟病理學(xué)表現(xiàn),這需要今后擴(kuò)大病理組織樣本量進(jìn)一步探究。

綜上所述,與非HDS DILI相比,HDS DILI肝功能指標(biāo)、并發(fā)癥等表現(xiàn)較差,其中中藥制劑DILI更為嚴(yán)重。提高公眾對(duì)中藥制劑和膳食補(bǔ)充劑的認(rèn)識(shí)并減少攝取有助于預(yù)防DILI發(fā)生并減輕病情。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。