張思敏 袁乙富 吳小溪 杜晟楠 曹勤 蔣元燁

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是臨床最常見的慢性肝病之一?？梢园l(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎(non alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝硬化甚至肝癌[1]。在我國,NAFLD患病率達(dá)29.81%,已成為我國第一大肝病,嚴(yán)重危害人民健康,為社會(huì)帶來巨大的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI) 是指由各類藥物、生物制劑、中草藥保健品等所誘發(fā)的肝損傷,約占急性肝炎的10%[3,4]。我國DILI發(fā)病率為23.8/10萬,高于歐美地區(qū)[5]。NAFLD患者發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的4倍[6,7]。本研究觀察NAFLD合并急性DILI的相關(guān)臨床特點(diǎn),為臨床深入開展NAFLD合并急性DILI的發(fā)病機(jī)制及臨床診治提供臨床依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

以2020年1月至2022年6月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院明確診斷為NAFLD合并急性DILI的住院及門診治療的68例患者為研究對象。所有患者在接觸可疑藥物1月之內(nèi)均肝功能正常。

納入標(biāo)準(zhǔn):①參照《非酒精性脂肪肝防治指南(2018年版)》[8]推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為NAFLD;②根據(jù)藥物性肝損傷診治指南(2015年)[3]推薦的RUCAM因果關(guān)系量表評分,RUCAM≥3分。RUCAM評分>8分為極可能,6-8分為很可能,3-5分為可能。

排除標(biāo)準(zhǔn):其他肝臟疾病如病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、膽汁淤積型肝病、肝癌等,其他自身免疫性疾病、甲狀腺疾病等,其他導(dǎo)致脂肪肝的疾病。

本研究通過上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(PTEC-R-2020-29-1)。

二、研究方法

收集所有患者相關(guān)臨床資料,包括性別、年齡、住院時(shí)間、用藥史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者RUCAM評分

68例患者RUCAM評分結(jié)果為:極可能2例(2.9%)、很可能31例(45.6%)、可能35例(51.5%)。

二、患者年齡分布

68例患者中,男性32例,女性36例,年齡(60.2±13.2)歲,青中年組(年齡<60歲)24例(35.29%),老年組(年齡≥60歲)44例(64.71%),構(gòu)成比例為1∶1.83。

三、導(dǎo)致患者肝損傷藥物構(gòu)成

由表1可見,肝損傷藥物構(gòu)成居前五位依次為心血管系統(tǒng)藥物、非甾體抗炎藥、抗痛風(fēng)藥物、糖尿病藥、抗腫瘤藥,其他依次為中藥制劑、免疫抑制劑、抗生素、激素類藥、抗結(jié)核藥及鎮(zhèn)靜藥。其中心血管系統(tǒng)使用藥物中,他汀類使用人數(shù)最多為33人(48.53%)。

表1 導(dǎo)致急性DILI的藥物占比

四、患者使用藥物數(shù)量

入組患者中只服用一種藥物的有38例,其中青中年組有17例(70.83%),老年組有21例(47.73%)。同時(shí)服用兩種用藥的有24例,其中青中年組5例(20.83%),老年組19例(43.18%)。同時(shí)服用3種及以上用藥的有6例,其中青中年組有2(8.33%)例,老年組有4例(9.09%)。

五、患者基礎(chǔ)疾病

由表2可見,在青中年組中,患有基礎(chǔ)疾病較多的是心血管系統(tǒng)疾病及感染性疾病,而在老年組中,心血管系統(tǒng)疾病和感染性疾病外,還包括內(nèi)分泌疾病;而腫瘤疾病、免疫系統(tǒng)疾病、精神類疾病在兩組中均相對較低。

表2 2組患者基礎(chǔ)疾病分布[例 (%)]

六、患者肝功能情況

由表3可見,絕大多數(shù)患者都表現(xiàn)為輕度肝功能損傷。ALT超過10倍正常值上限(ULN) 6例(8.82%),γ-GT超過2.5×ULN 16例(23.53%)。對所有患者DILI的臨床嚴(yán)重程度評估,1級(中度)65例(95.59%),2級(中度)2例(2.94%),3級(重度)1例(1.47%)。

表3 68例患者肝功能情況(例)

由表4可知,青中年組ALT高于老年組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),而兩組的AST、ALP、γ-GT、TBil、DBil、TP、Alb、CHE差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 2組患者肝功能比較[M(QR)]

七、患者血脂情況

由表5可知,兩組患者膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、載脂蛋白E(Apo E)、脂蛋白a(LpA)、游離脂肪酸(FFA)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。青中年組高密度脂蛋白(HDL)、載脂蛋白A(Apo A)指標(biāo)均低于老年組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),青中年組載脂蛋白B(Apo B)指標(biāo)高于老年組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 2組患者血脂比較

八、患者腎功能與血糖情況

大部分青中年組尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、尿酸(UA)、血糖(FPG)均正常,分別有2例、0例、5例、7例高于正常值;同樣,大部分老年組BUN、Cr、UA、FPG均正常,分別有7例、1例、5例、18例高于正常值。2組患者的BUN、Cr、UA、FPG差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組患者腎功能、血糖比較

九、患者血常規(guī)情況

青中年組中性粒細(xì)胞(N)低于老年組,淋巴細(xì)胞(L)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)均高于老年組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、單核細(xì)胞(MO)、嗜酸細(xì)胞(EO)、嗜堿細(xì)胞(BA)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血紅蛋白(HGB)兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。見表7。

表7 2組患者血常規(guī)比較

討 論

由于我國人口基數(shù)龐大,臨床藥物種類繁多,人群不規(guī)范用藥較為普遍,公眾對藥物安全問題和 DILI 的認(rèn)識還不夠,導(dǎo)致 DILI 發(fā)病率呈逐年上升趨勢[3]。研究顯示,目前市場上有超過1000余種潛在的肝毒性藥物,許多草藥和膳食補(bǔ)充劑也可以引起肝損傷[9-14]。NAFLD大多發(fā)生在肥胖或超重的個(gè)體,與代謝綜合征密切相關(guān)[15],因此使用易致肝損傷藥物的概率更大,肥胖NAFLD患者使多種藥物治療也是導(dǎo)致NAFLD合并DILI的因素之一[7]。

本研究中,導(dǎo)致NAFLD合并DILI患者的肝損傷藥物前五位依次為心血管系統(tǒng)藥、非甾體消炎藥、抗痛風(fēng)藥、糖尿病藥、抗腫瘤藥。國內(nèi)一項(xiàng)研究顯示,引起急性肝損傷的最常見藥物主要為傳統(tǒng)中藥或草藥和膳食補(bǔ)充劑(26.81%)、抗結(jié)核藥物(21.99%)、抗腫瘤藥和免疫調(diào)節(jié)劑(8.34%)、抗感染藥(6.08%)[5]。在歐美國家,引起DILI排名前幾的藥物依次為NSAID、抗感染藥、草藥、膳食補(bǔ)充劑等[16]。本研究中服用包括他汀類藥物在內(nèi)的心血管系統(tǒng)藥物導(dǎo)致的DILI排在首位,與國內(nèi)外報(bào)道略有不同,這可能與入組的絕大多數(shù)為老年住院患者相關(guān)。此外發(fā)現(xiàn),NAFLD合并急性DILI患者中以老年人多見,青中年組絕大部分為只服用一種藥物的患者,老年組同時(shí)服用一種及兩種藥物者居多,與老年人合并較多基礎(chǔ)疾病一致。

NAFLD合并DILI患者多表現(xiàn)為輕度肝功能損傷,損傷程度與年齡無直接相關(guān)性,大多數(shù)患者的表現(xiàn)較輕,有些患者甚至沒有癥狀,停止使用肝毒性藥物后,肝功能可以迅速改善。因此,早期發(fā)現(xiàn)肝功能異常和及時(shí)停藥至關(guān)重要[17,18]。青中年組HDL、Apo A低于老年組,而Apo B指標(biāo)高于老年組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。越來越多的文獻(xiàn)支持NAFLD是代謝綜合征的表現(xiàn)之一,NAFLD常伴隨血脂的異常,可以表現(xiàn)為FFA升高、三酰甘油以及膽固醇升高[19]。本研究老年組患者大部分合并冠心病且服用他汀類藥物。此外,老年組合并感染性疾病的人數(shù)明顯多于中青年組,所以青中年組N低于老年組,L、PLT高于老年組。

本研究發(fā)現(xiàn),NAFLD患者尤其是老年NAFLD患者并發(fā)急性DILI的風(fēng)險(xiǎn)相對較高,肝功能極易受其他藥物影響,特別是長期服用他汀類藥物、非甾體消炎藥、糖尿病藥物的患者,需長期隨訪肝功能、血脂等指標(biāo)以指導(dǎo)用藥,避免發(fā)生藥物性肝損傷的可能。本研究存在一定的局限性,因?yàn)槭菃沃行牡呐R床回顧性研究,樣本量偏少,可能存在一定的偏倚,今后應(yīng)進(jìn)行多中心大樣本的研究,以進(jìn)一步了解NAFLD患者合并DILI的臨床特點(diǎn)及相關(guān)的作用機(jī)制,為指導(dǎo)NAFLD患者服用藥物提供依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。