栗明 蔣著椿 石永剛 董世亮 何自懷 潘梅芳

原發(fā)性肝癌是臨床發(fā)病率及死亡率均較高的一種惡性腫瘤,其具有發(fā)病隱匿的特點(diǎn),多數(shù)患者在明確診斷時(shí)都已處于晚期,錯(cuò)失了手術(shù)切除時(shí)機(jī)[1]。不可切除的原發(fā)性肝癌患者的中位生存期普遍更短,臨床治療以經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)為主,但患者有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2]。直線加速器三維適形放療是一種新型的放射治療技術(shù),其通過(guò)CT三維重建精確計(jì)算放療劑量分布,讓放射高劑量集中在三維方向上,并保持與腫瘤形狀一致,確保腫瘤靶區(qū)獲得足夠的放射劑量,從而提高腫瘤的局部控制率,同時(shí)最大限度地保護(hù)正常組織免受放射損傷[3]。本院在不可切除原發(fā)性肝癌的臨床治療中,聯(lián)合應(yīng)用TACE治療和大分割三維適形放療取得了較為滿意的效果,現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

回顧性選取賀州市人民醫(yī)院2018年1月—2021年1月收治的不可切除原發(fā)性肝癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡>18歲;②臨床或病理診斷為原發(fā)性肝癌;③腫瘤分期Ⅲb～Ⅳa期;④卡式功能量表(KPS)評(píng)分>60分;⑤凝血功能正常;⑥無(wú)門靜脈主干完全阻塞;⑦無(wú)手術(shù)治療機(jī)會(huì);⑧患者對(duì)治療及隨訪的依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn):①可行手術(shù)完整切除病灶者;②活動(dòng)性出血者;③合并嚴(yán)重感染者;④肝功能衰竭,有大量腹水者;⑤凝血功能障礙者;⑥已發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移者。共62例患者納入研究,男46例,女16例,年齡36～67歲,平均(57.85±6.28)歲,病毒性肝炎58例,肝功Child-Pugh分級(jí)A級(jí)39例,B級(jí)23例,TNM分期Ⅲb期37例,Ⅳa期25例。根據(jù)治療方式的不同分組:30例采用TACE治療(介入組),32例采用TACE聯(lián)合大分割三維適形放療(聯(lián)合組)?；颊呓邮苤委熐熬炇鹆酥橥鈺?且本研究取得了醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

二、方法

(一)儀器與藥物

儀器選用瑞典Elekta Infinity直線加速器;瑞典Monaco5.11.03放療計(jì)劃系統(tǒng);AcrCheck 3D劑量驗(yàn)證工具;奧沙利鉑(四川匯宇制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20213060);氟尿嘧啶注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593)。

(二)治療方法

介入組 采用改良Seldinger法進(jìn)行TACE術(shù)。經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈穿刺置管,根據(jù)造影結(jié)果確定腫瘤供血血管。先靜脈注射地塞米松類藥物,以減輕化療不良反應(yīng)。再經(jīng)導(dǎo)管注入奧沙利鉑(100 mg)+亞葉酸鈣(200 mg)+5-氟尿嘧啶(750 mg),之后根據(jù)病灶大小預(yù)估栓塞動(dòng)脈所需碘油劑量,然后碘化油和表柔比星(配比1: 1)制成的混懸乳劑注入供血?jiǎng)用}進(jìn)行栓塞,必要時(shí)可追加明膠海綿顆粒。檢查腫瘤無(wú)血供后手術(shù)結(jié)束。間隔3～4周做下一次TACE治療,介入治療次數(shù)1～3次。

聯(lián)合組 在TACE治療全程結(jié)束后2～3周開始行大分割三維適形放療?；颊咴贑T模擬機(jī)上取平臥位,雙手上舉,固定熱塑膜,熱塑膜冷卻塑形后行CT增強(qiáng)掃描(層厚3 mm),連續(xù)CT掃描后將圖像傳遞到計(jì)劃設(shè)計(jì)系統(tǒng)中。放療醫(yī)師對(duì)腫瘤靶區(qū)、危及器官進(jìn)行勾畫,腫瘤靶區(qū)(GTV)基礎(chǔ)上外放3～8 mm為計(jì)劃靶區(qū)(PTV)。根據(jù)腫瘤相關(guān)信息制定放療計(jì)劃,放療范圍覆蓋全部腫瘤病灶,注意盡量避免照射到正常組織。使用直線加速器(6MV-X線)給予PTV處方劑量5～10 Gy/次,3次/周,5～8次,總劑量36～63 Gy,95%的PTV需達(dá)到處方劑量。

三、觀察指標(biāo)

放療結(jié)束后,每3個(gè)月進(jìn)行1次復(fù)查,根據(jù)首次復(fù)查結(jié)果進(jìn)行近期療效評(píng)估。療效標(biāo)準(zhǔn)參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4],分為完全緩解(病灶消失且至少維持4周)、部分緩解(病灶直徑至少縮小30%且至少維持4周)、病情進(jìn)展(肝內(nèi)有新病灶出現(xiàn))、病情穩(wěn)定(介于部分緩解與病情進(jìn)展之間)。總有效=完全緩解+部分緩解。對(duì)比兩組的近期療效。

治療前后,分別采集患者的外周靜脈血,離心后保留血清,使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清趨化因子9(chemokine C-X-C motif ligand 9, CXCL9)、熱休克蛋白90(heat shock protein 90, HSP90)、β-連接蛋白(β-catenin)水平。(3)記錄兩組治療期間的不良反應(yīng)情況,全身反應(yīng)及消化道反應(yīng)參考美國(guó)放射治療協(xié)作組的急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),血液學(xué)毒性參考不良反應(yīng)常見(jiàn)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)[5]。(4)兩組患者均隨訪至2023年5月31日或患者死亡,評(píng)估患者的中遠(yuǎn)期療效,包括6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月和36個(gè)月的局部控制率、無(wú)進(jìn)展生存率及總生存率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用軟件SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(%)表示,組間比較用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基線資料比較

聯(lián)合組與介入組患者的性別分布、年齡、Child-Pugh分級(jí)及TNM分期比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的基線資料比較[n (%)]

二、近期療效

聯(lián)合組的總有效率與介入組對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的近期療效比較

三、血清CXCL9、HSP90、β-catenin水平變化

與治療前相比,兩組治療后的血清CXCL9、HSP90、β-catenin明顯降低,并且聯(lián)合組治療后的血清CXCL9、HSP90、β-catenin水平均顯著低于介入組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清CXCL9、HSP90、β-catenin水平比較

四、不良反應(yīng)情況

治療期間,兩組患者均可耐受,兩組出現(xiàn)肝功能異常者給予保肝藥物后肝功能損傷逐漸緩解。聯(lián)合組與介入組的不良反應(yīng)總發(fā)生率對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)情況比較

五、中遠(yuǎn)期療效

兩組治療后6個(gè)月、12個(gè)月的總生存率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組治療后6個(gè)月的局部控制率、無(wú)進(jìn)展生存率均顯著高于介入組(P<0.05)。相比介入組,聯(lián)合組治療12、24、36個(gè)月的總生存率、局部控制率及無(wú)進(jìn)展生存率均更高(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者的中遠(yuǎn)期療效比較[% (n/N)]

討 論

TACE是臨床治療中晚期不可切除原發(fā)性肝癌的主要方式。肝動(dòng)脈是肝癌組織最主要的供血?jiǎng)用},通過(guò)TACE治療阻斷腫瘤的主要供血?jiǎng)用}可促使腫瘤缺血壞死,達(dá)到控制腫瘤進(jìn)展的目的[6]。奧沙利鉑為第三代鉑類化合物,其能通過(guò)釋放烷化結(jié)合物作用于腫瘤細(xì)胞DNA,從而起到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。該化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞有極強(qiáng)的殺傷力和抑制作用,且無(wú)交叉耐藥性,正常劑量下對(duì)腎臟毒性極小,同時(shí)安全性、穩(wěn)定性都優(yōu)于順鉑[7]。氟尿嘧啶為尿嘧啶同類物,其在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有效氟尿嘧啶脫氧核苷酸后被腫瘤細(xì)胞攝取,其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)對(duì)胸腺嘧啶核苷酸合成酶發(fā)揮抑制作用,阻斷脫氧核糖核苷酸的轉(zhuǎn)化過(guò)程,干擾腫瘤細(xì)胞RNA合成,最終達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的[8]。大量研究證實(shí),奧沙利鉑和氟尿嘧啶對(duì)肝癌有良好的治療效果[9]。本次研究中,介入組患者聯(lián)合應(yīng)用了奧沙利鉑和氟尿嘧啶進(jìn)行介入治療,通過(guò)導(dǎo)管將奧沙利鉑、氟尿嘧啶送至肝動(dòng)脈、肝固有動(dòng)脈后對(duì)其進(jìn)行栓塞,讓化療藥物發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí),切斷腫瘤血供,從而殺死腫瘤細(xì)胞。但除了肝動(dòng)脈以外,肝臟的血供系統(tǒng)還包含門靜脈系統(tǒng),因而只通過(guò)TACE栓塞肝動(dòng)脈并不能保證腫瘤完全壞死,患者治療后仍有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),生存獲益并不理想。為此,有必要采取其他治療措施來(lái)清除TACE治療后的殘留病灶,以保證患者的生存獲益。

肝癌的放射治療探索歷史悠久,經(jīng)過(guò)近70年的臨床探索,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為傳統(tǒng)放療對(duì)肝癌的價(jià)值不大,其原因是傳統(tǒng)放療對(duì)肝癌病灶難以達(dá)到根治劑量,而提高劑量后造成的不良反應(yīng)較大,放療并發(fā)癥多,特別是放療引起的肝損傷更是讓患者畏懼,所以臨床并不推薦肝癌放療[10]。隨著放療技術(shù)的發(fā)展,三維適形放療技術(shù)日益成熟,國(guó)內(nèi)逐漸實(shí)現(xiàn)了圖像引導(dǎo)下的體部立體定向放射治療,治療前通過(guò)對(duì)腫瘤靶區(qū)精確定位,實(shí)時(shí)定位跟蹤,實(shí)現(xiàn)了高精準(zhǔn)度的放療。相比傳統(tǒng)放療,三維適形放療的精確度高,能夠在保證腫瘤病灶根治劑量的同時(shí),減少對(duì)周圍正常肝組織的損傷,放療安全性大大提高[11]。直線加速器是目前臨床應(yīng)用最廣泛的放療設(shè)備,多用于三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放療等,其包含行波和駐波兩種加速方式,通過(guò)微波電場(chǎng)作用實(shí)現(xiàn)沿直線加速電子獲得較高能量,實(shí)現(xiàn)對(duì)患者病灶部位的高效照射,達(dá)到治療目的。目前,越來(lái)越多的臨床案例將直線加速器三維適形放療作為不可切除原發(fā)性肝癌TACE輔助治療手段,旨在徹底消除TACE治療后殘留病灶,提高中遠(yuǎn)期療效。常規(guī)分割放療后,腫瘤內(nèi)存活干細(xì)胞的再群體化會(huì)對(duì)分次劑量效應(yīng)造成損害,而大分割三維適形放療通過(guò)加速治療在干細(xì)胞再群體化前結(jié)束治療,避免了對(duì)分次劑量效應(yīng)的損害,有助于提高療效。

本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組的總有效率與介入組接近,兩組治療后6個(gè)月、12個(gè)月的總生存率接近。但聯(lián)合組治療后6個(gè)月的局部控制率、無(wú)進(jìn)展生存率均顯著高于介入組,聯(lián)合組治療12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月的總生存率、局部控制率及無(wú)進(jìn)展生存率也比介入組更高。這一結(jié)果與郭萍等[12]報(bào)道結(jié)論一致,可見(jiàn)大分割三維適形放療的加用并未明顯提高肝癌患者的近期療效,但是顯著提高了肝癌患者的中遠(yuǎn)期療效,患者的生存獲益更為顯著。分析其原因可能是:肝臟的兩套供血系統(tǒng)使得TACE治療后仍有病灶殘留,結(jié)合大分割三維適形放療再次治療可有效殺死殘留病灶。另一方面,TACE治療后大部分腫瘤壞死,殘留病灶會(huì)迅速進(jìn)入快速增殖期,此時(shí)的腫瘤組織對(duì)放射線的敏感性增強(qiáng),大分割三維適形放療對(duì)腫瘤的殺滅效果更好。

CXCL9是一種干擾素γ誘導(dǎo)的CXC家族趨化因子,具有促進(jìn)T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞趨化,擴(kuò)張腫瘤血管的作用,同時(shí)還能通過(guò)結(jié)合趨化因子受體3來(lái)促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)[13]。有學(xué)者提出,血清CXCL9可作為預(yù)測(cè)肝癌患者介入治療后遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)的血清學(xué)標(biāo)志物。HSP90是一種由腫瘤細(xì)胞分泌的蛋白物質(zhì),其在多種惡性腫瘤中均呈高表達(dá),其血清水平能夠反映患者病情及預(yù)后情況[14]。β-catenin為Wnt信號(hào)通路上的關(guān)鍵蛋白,其在癌癥干細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。有研究指出,Wnt信號(hào)通路在原發(fā)性肝癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[15]。本研究發(fā)現(xiàn),兩組患者治療后的血清CXCL9、HSP90及β-catenin水平均明顯降低,且聯(lián)合組的各血清學(xué)指標(biāo)降幅更顯著。這提示為奧沙利鉑、氟尿嘧啶介入治療及大分割三維適形放療可能通過(guò)抑制Wnt信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用,而聯(lián)合組通過(guò)使用三維適形放療殺滅了殘留腫瘤,使得腫瘤負(fù)荷進(jìn)一步降低,腫瘤細(xì)胞活性得到有效抑制,因此各血清學(xué)指標(biāo)降幅更為顯著。

放射性肝損傷一直是肝癌放療關(guān)注的重點(diǎn),本研究采用的三維適形放療可通過(guò)設(shè)置共面和不共面的兩種不規(guī)則野進(jìn)行照射,并使其在射野方向上與靶區(qū)保持一致,讓靶區(qū)受到相應(yīng)劑量的輻射,而減少對(duì)正常組織危及器官的照射,在有效殺滅腫瘤的同時(shí)保護(hù)正常肝臟免受損傷。本研究中,聯(lián)合組個(gè)別患者出現(xiàn)肝功能異常,給予保肝藥物后轉(zhuǎn)氨酶水平逐步降低,兩組患者治療期間的耐受性均較好,不良反應(yīng)總發(fā)生率未見(jiàn)明顯差異。這一結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[16]結(jié)果相符,證實(shí)了TACE聯(lián)合大分割三維適形放療用于原發(fā)性肝癌治療的安全性。

綜上所述,TACE聯(lián)合大分割三維適形放療治療不可切除原發(fā)性肝癌可有效提高肝癌局部控制率,提高患者的中遠(yuǎn)期療效,且患者的耐受性較好,安全性高,其作用機(jī)制可能與下調(diào)血清CXCL9、HSP90水平,抑制Wnt信號(hào)通路有關(guān)。需要指出的是,本研究采用的均為局部治療手段,不可切除原發(fā)性肝癌是否還應(yīng)聯(lián)合抗血管生成及免疫藥物等全身治療,仍有待進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。