陳秀峰 蔣麗萍 沈玲

肝癌是全球高發(fā)性惡性腫瘤之一,致死率極高,且多數(shù)肝癌患者均由肝炎發(fā)展而來,早期檢出率低,臨床實(shí)踐中部分肝癌患者確診時(shí)病情進(jìn)展較快,肝外轉(zhuǎn)移、癌栓等發(fā)生率高,手術(shù)切除難度大,不利于患者預(yù)后[1-2]。經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療 (TACE)是既往研究中針對(duì)中晚期肝癌的一線治療方案,能夠有效延長(zhǎng)患者的生存期[3-4]。但TACE治療后存在肝臟側(cè)支血管再生及腫瘤滅活不徹底的缺陷,且可出現(xiàn)TACE抵抗,患者預(yù)后不甚理想[5-6]。相關(guān)研究表明[7-8],TACE治療后積極配合經(jīng)皮微波消融 (PMCT)等其他抗腫瘤方案對(duì)進(jìn)一步提高中晚期肝癌的疾病控制率,延長(zhǎng)患者生存期具有積極促進(jìn)作用。但目前TACE聯(lián)合PMCT序貫治療中晚期肝癌的最佳間隔時(shí)間尚無定論,其療效及安全性仍待商酌?；诖?本研究針對(duì)上述聯(lián)合方案治療中晚期肝癌的序貫間隔時(shí)間予以探究。

資料與方法

一、研究對(duì)象

2018年3月—2020年4月宜興市人民醫(yī)院收治的中晚期肝癌患者60例,隨機(jī)分為2組,短間隔組30例,年齡32～83歲,平均 (59.34±7.01)歲,男22例,女8例,BCLC:A期16例、B期14例,合并癥:糖尿病4例、高血壓7例。長(zhǎng)間隔組30例,年齡32～83歲,平均 (58.77±6.95)歲,男21例,女9例,BCLC:A期19例、B期11例,合并癥:高血壓7例、糖尿病3例。2組年齡等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn):①均符合肝癌的臨床診斷[9];②卡式體能評(píng)分 (KPS)≥65分;③病理分期A～B期;④患者簽訂知情書且該研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①肝臟手術(shù)史;②嚴(yán)重的心、肺功能障礙;③非原發(fā)性肝癌;④入組前接受標(biāo)準(zhǔn)免疫治療等其他治療方案;⑤自身免疫性缺陷病;⑥病灶靠近肝門、膽囊等無法行PMCT治療;⑦預(yù)計(jì)生存期<6個(gè)月。

二、研究方法

(一)治療方案 短間隔組患者TACE治療同期行PMCT治療,長(zhǎng)間隔組患者TACE治療后1個(gè)月行PMCT治療,2組患者均于TACE治療后的第5 d聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼片口服,400 mg/次,1次/d。并于首次TACE治療始通過復(fù)查或電話的方式隨訪2年,以全因死亡或截至隨訪時(shí)間為隨訪終點(diǎn),記錄患者的生存情況。

(二)TACE治療方法 在數(shù)字減影血管造影引導(dǎo)下行肝導(dǎo)管插管評(píng)估腫瘤血供。選擇2.7-Fr微導(dǎo)管完成栓塞治療:將50 mg奧沙利鉑混合10 mL碘油進(jìn)行動(dòng)脈栓塞治療,對(duì)血供豐富的病灶可補(bǔ)加300 μm栓塞微球至血流停滯。

(三)PMCT治療方法 采用微波消融治療儀及其配套射頻針進(jìn)行PMCT治療。局部浸潤(rùn)麻醉,B超引導(dǎo)下將電極針插入病灶。病灶執(zhí)行>5 cm行多點(diǎn)重疊消融,≤5 cm行中央點(diǎn)消融,消融參數(shù):每點(diǎn)消融時(shí)間5 min、頻率50 W。病灶中心消融完成后退針至瘤體淺層再次消融,降低針道種植風(fēng)險(xiǎn)。壓迫止血、加壓包扎,術(shù)畢。

三、評(píng)估指標(biāo)

(一)臨床療效 參考實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1評(píng)估治療3個(gè)月的臨床療效,進(jìn)展:影像學(xué)示肝內(nèi)出現(xiàn)新生強(qiáng)化病灶或原病灶直徑增幅≥20%;穩(wěn)定:影像學(xué)示肝動(dòng)脈靶病灶無強(qiáng)化直徑降幅<30%且無新生強(qiáng)化病灶;部分緩解:影像學(xué)示肝動(dòng)脈靶病灶無強(qiáng)化直徑降幅≥30%;完全緩解:影像學(xué)示肝動(dòng)脈靶病灶無強(qiáng)化[10]。

(二)血液指標(biāo) 治療3個(gè)月后,采集患者的空腹靜脈血樣,離心(3000 r/min,半徑13.5 cm)分離10 min后 ,取上清,采用ELISA分別檢測(cè)甲胎蛋白和異常凝血酶原水平。

(三)安全性分析 參考常用不良事件反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估不良反應(yīng)[11]。

(四)預(yù)后隨訪 所有患者均于首次行TACE治療后通過門診復(fù)查及電話等方式隨訪2年,記錄2年總生存率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、臨床療效比較

2組臨床療效比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P>0.05)。見表1。

表1 臨床療效[n (%)]

二、血清甲胎蛋白和異常凝血酶原比較

治療后,2組血清異常凝血酶原、甲胎蛋白水平均低于治療前,長(zhǎng)間隔組高于短間隔組 (P<0.05)。見表2。

表2 血清甲胎蛋白和異常凝血酶原水平 (±s)

三、不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。見表3。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

四、2組生存狀況比較

隨訪2年,長(zhǎng)間隔組失訪4例,死亡20例,總生存率為23.08%,中位生存時(shí)間為15個(gè)月。短間隔組失訪2例,死亡15例,總生存率為46.43%,中位生存時(shí)間為19個(gè)月。2組生存曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rank=4.148,P<0.05)。見圖1。

討 論

TACE治療不可切除中晚期肝癌具有創(chuàng)傷小、可重復(fù)性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn),可在透視條件下引導(dǎo)抗腫瘤藥物和栓塞劑等進(jìn)入腫瘤供血?jiǎng)用},提升局部抗腫瘤藥物濃度的同時(shí),一定程度上減低了抗腫瘤藥物引發(fā)的全身性不良反應(yīng)程度,短期抗腫瘤效果優(yōu)越,中晚期肝癌患者臨床獲益顯著[12]。但部分研究報(bào)道[13],由于TACE治療引起的氧化應(yīng)激及肝功能代謝性失償表現(xiàn)等不良因素作用,可導(dǎo)致局部病灶腫瘤組織微環(huán)境處于缺氧、缺血狀態(tài),增加局部炎癥反應(yīng),進(jìn)而誘導(dǎo)新生血管生成,加之部分病灶清除不徹底,造成病情反復(fù),不利于患者長(zhǎng)期預(yù)后。PMCT是一項(xiàng)基于腫瘤熱敏感理論,而通過微波熱效應(yīng)清除局部腫瘤的一種治療方案,迫使腫瘤病灶凝固、壞死,發(fā)揮抗腫瘤作用[14]。近幾年國(guó)內(nèi)研究中已有TACE聯(lián)合PMCT應(yīng)用于中晚期肝癌的治療報(bào)道,相對(duì)于單一治療方案能夠在一定程度上延長(zhǎng)患者的生存期[15-17]。部分學(xué)者認(rèn)為,TACE治療后48 h內(nèi)聯(lián)合PMCT治療,有助于最大程度阻斷腫瘤原病灶周圍新生血管生成,提高抗腫瘤療效。而李廣俊等[18]提出,TACE治療后應(yīng)至少間隔1周左右方可聯(lián)合PMCT治療,此時(shí)腫瘤血管床封閉,血供減少,更有助于門靜脈血流吸收熱效應(yīng),擴(kuò)大消融范圍,提高腫瘤細(xì)胞及病變組織清除率,提高疾病控制率。

本研究結(jié)果顯示,2組短期療效差異較小,但遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果顯示,短間隔組2年總生存率高于長(zhǎng)間隔組,表明TACE治療同期行PMCT更有助于延長(zhǎng)患者總生存期。研究認(rèn)為可能與TACE治療后碘油沉積有關(guān),由于TACE治療后存在碘油沉積,提高了PMCT的標(biāo)識(shí)范圍,提升治療精確度,同時(shí)碘油沉積可強(qiáng)化熱傳導(dǎo)效應(yīng),增強(qiáng)PMCT與TACE的協(xié)同作用。此外PMCT產(chǎn)生的高溫有助于提高腫瘤組織對(duì)抗腫瘤藥物的敏感程度,進(jìn)而強(qiáng)化TACE治療效果,均有助于提升抗腫瘤效果。甲胎蛋白和異常凝血酶原均是輔助診斷肝細(xì)胞癌的高敏性指標(biāo),可在一定程度上反映肝癌患者的病變程度。本研究中,治療后短間隔組血清甲胎蛋白、異常凝血酶原水平改善情況均優(yōu)于長(zhǎng)間隔組,進(jìn)一步證實(shí)TACE治療同期行PMCT更有助于抑制中晚期肝癌患者的腫瘤因子表達(dá)。在抗腫瘤治療中安全性評(píng)估同樣重要,本研究中兩組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹痛、發(fā)熱等輕微癥狀,研究認(rèn)為發(fā)熱可能由癌組織被破壞后經(jīng)人體分解、吸收引起,腹痛可能與栓塞后肝臟局部缺血刺激肝包膜有關(guān),但癥狀均在可耐受范圍,對(duì)患者預(yù)后影響較小。

綜上所述,TACE治療同期行PMCT更有助于調(diào)節(jié)中晚期肝癌患者的腫瘤標(biāo)志物水平,延長(zhǎng)生存期,安全性良好。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。