蘭玥, 嚴(yán)文靜,2, 王雯,2

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院, 北京 100069; 2. 代謝紊亂相關(guān)心血管疾病北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 北京 100069)

氨基酸在體內(nèi)參與能量產(chǎn)生、大分子合成和氧化還原穩(wěn)態(tài)等多種細(xì)胞生物過程,對(duì)于細(xì)胞生長(zhǎng)至關(guān)重要。細(xì)胞通過位于質(zhì)膜或胞內(nèi)細(xì)胞器中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白運(yùn)輸氨基酸參與代謝,以維持細(xì)胞的正常生理功能[1]。由三種氨基酸構(gòu)成的谷胱甘肽(glutathione,GSH)是激活或誘導(dǎo)抗氧化酶的關(guān)鍵輔助因子,它還能維持蛋白質(zhì)的正常功能并中和細(xì)胞毒性物質(zhì)。肝臟是發(fā)揮代謝解毒功能的重要器官,同時(shí)也是GSH合成的主要場(chǎng)所[2]。GSH在肝內(nèi)濃度最高,在肝臟生化代謝中起重要作用。半胱氨酸是胱氨酸的還原產(chǎn)物,是GSH合成的限速前體[2]。溶質(zhì)載體家族7成員11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11/xCT)是L-胱氨酸/L-谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體系統(tǒng)XC-的功能亞基,介導(dǎo)細(xì)胞攝取胱氨酸,并在防御氧化應(yīng)激、抑制鐵死亡和提高腫瘤治療敏感性方面發(fā)揮重要作用[3-4]。

2023年2月,由甘波誼教授團(tuán)隊(duì)最新研究發(fā)現(xiàn),在葡萄糖缺乏條件下,高表達(dá)SLC7A11癌細(xì)胞可促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生雙硫死亡(disulfidptosis)——一種全新的細(xì)胞死亡類型[5]。越來越多的研究表明,SLC7A11在急性肝損傷[6]、肝纖維化[7]、非酒精性脂肪肝病[8]、酒精性脂肪肝病[9]以及肝細(xì)胞癌[10]等多種肝臟疾病的病理生理過程中均發(fā)揮重要作用。本文針對(duì)SLC7A11結(jié)構(gòu)、功能、調(diào)控機(jī)制及近年來SLC7A11在肝臟疾病中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 SLC7A11概述

1.1 SLC7A11結(jié)構(gòu)和功能

人類SLC7A11基因位于4號(hào)染色體,其編碼的蛋白質(zhì)由包含14個(gè)外顯子的501個(gè)氨基酸殘基組成。SLC7A11含12個(gè)高度疏水的跨膜結(jié)構(gòu)域,其N端和C端均位于細(xì)胞質(zhì)中[11]。生理情況下,SLC7A11在大腦和肝臟等組織以及巨噬細(xì)胞中廣泛表達(dá)[12]。此外,SLC7A11在肝細(xì)胞癌[13]、肺腺癌[14]和神經(jīng)膠質(zhì)瘤[15]等多種腫瘤中呈高表達(dá)。

溶質(zhì)載體家族是人類基因組中僅次于G蛋白偶聯(lián)受體的第二大基因家族,參與介導(dǎo)代謝物和溶質(zhì)跨細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)[16]。SLC7A11是一種參與氨基酸代謝以維持胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)的重要跨膜蛋白。SLC7A11與溶質(zhì)載體家族3成員2(solute carrier family 3 member 2,SLC3A2)共同組成XC-系統(tǒng),其中,SLC3A2作為伴侶蛋白參與維持SLC7A11的穩(wěn)定性,SLC7A11作為功能亞基發(fā)揮主要生物學(xué)功能和轉(zhuǎn)運(yùn)活性[3]。SLC7A11以1 ∶1的比例攝入胞外胱氨酸并排出胞內(nèi)谷氨酸[3];進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的胱氨酸迅速還原為半胱氨酸用于合成GSH[17]。谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathione peroxidase 4, GPX4)通過氧化GSH將脂質(zhì)過氧化物解毒為脂質(zhì)醇,降低細(xì)胞氧化應(yīng)激水平從而抑制細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[18]。鐵死亡是一種以過度的鐵蓄積和脂質(zhì)過氧化為特征的細(xì)胞死亡形式,SLC7A11是調(diào)控鐵死亡的上游轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一[17]。SLC7A11介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)功能可被鐵死亡激動(dòng)劑伊拉斯汀(Erastin)阻斷,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)胱氨酸水平降低和GSH生物合成耗竭,間接抑制GPX4活性從而促進(jìn)鐵死亡[19]。

盡管眾多研究聚焦SLC7A11在腫瘤中的抗鐵死亡效益,但越來越多證據(jù)也表明,SLC7A11發(fā)揮著獨(dú)立于鐵死亡的其他重要生物學(xué)功能。研究發(fā)現(xiàn),小鼠黑色素細(xì)胞中Slc7a11缺陷可導(dǎo)致大量細(xì)胞死亡,并伴有半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3的活化這一細(xì)胞凋亡特征[20]。隨后研究表明,抑制SLC7A11表達(dá)可在不同環(huán)境下誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[21-22]。雖然Erastin通過抑制SLC7A11介導(dǎo)的胱氨酸攝取能夠有效誘導(dǎo)鐵死亡,但是另有研究發(fā)現(xiàn),SLC7A11抑制劑HG106不誘導(dǎo)鐵死亡而更傾向使細(xì)胞發(fā)生凋亡[23]。

此外,SLC7A11還可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性從而參與腫瘤細(xì)胞的增殖[24]。研究發(fā)現(xiàn),通過SLC7A11敲低、過表達(dá)以及SLC7A11抑制劑的使用,在缺乏葡萄糖的條件下SLC7A11促進(jìn)癌細(xì)胞死亡[4]。SLC7A11向胞內(nèi)運(yùn)輸胱氨酸可以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),但過量胱氨酸和其他二硫化物水平升高具有細(xì)胞毒性[25],且胱氨酸還原為半胱氨酸過程高度依賴于葡萄糖-磷酸戊糖途徑生成的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)。近期一項(xiàng)研究表明,高表達(dá)SLC7A11的癌細(xì)胞利用NADPH分子將有毒的二硫化物迅速轉(zhuǎn)化為其他無毒分子;但在葡萄糖缺乏時(shí),NADPH被大量消耗,大量積累的胱氨酸等二硫化物分子誘發(fā)二硫化物應(yīng)激,導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架之間的異常二硫鍵交聯(lián),最終導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白網(wǎng)絡(luò)崩潰,進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞死亡[5]。這種葡萄糖缺乏誘導(dǎo)的高表達(dá)SLC7A11癌細(xì)胞死亡不屬于任何一種已知的細(xì)胞死亡類型,且不能被一般細(xì)胞死亡抑制劑或敲除鐵死亡/細(xì)胞凋亡關(guān)鍵基因所阻斷,但硫醇氧化劑(如二酰胺和馬來酸二乙酯)則可以顯著增強(qiáng),因而將該種細(xì)胞死亡方式命名為“雙硫死亡”[5]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),利用葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑可誘導(dǎo)高表達(dá)SLC7A11癌細(xì)胞發(fā)生雙硫死亡,有效抑制腫瘤生長(zhǎng),且對(duì)正常組織無明顯毒性[5];該方法有望成為癌癥治療的新策略。SLC7A11參與多種細(xì)胞死亡方式的簡(jiǎn)要機(jī)制見圖1。

SLC7A11:溶質(zhì)載體家族7成員11;NADPH:還原型輔酶Ⅱ;NADP+:氧化型輔酶Ⅱ圖1 SLC7A11參與多種細(xì)胞死亡方式的簡(jiǎn)要機(jī)制圖

1.2 SLC7A11及其蛋白的調(diào)控機(jī)制

SLC7A11及其蛋白的調(diào)控機(jī)制較復(fù)雜?，F(xiàn)有研究表明,多種轉(zhuǎn)錄因子、表觀遺傳及翻譯后修飾機(jī)制參與SLC7A11及其蛋白調(diào)控,包括參與調(diào)節(jié)SLC7A11轉(zhuǎn)錄活性、蛋白的表達(dá)和定位等。

1.2.1 轉(zhuǎn)錄因子對(duì)SLC7A11的調(diào)控 氧化應(yīng)激、氨基酸缺乏等多種應(yīng)激原均會(huì)顯著上調(diào)SLC7A11表達(dá),從而維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)的平衡[26]。激活轉(zhuǎn)錄因子4(activating transcription factor 4,ATF4)和核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)是參與應(yīng)激誘導(dǎo)SLC7A11轉(zhuǎn)錄的兩個(gè)主要轉(zhuǎn)錄因子。ATF4是轉(zhuǎn)錄激活因子/環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)轉(zhuǎn)錄因子家族的成員,可調(diào)節(jié)氧化還原穩(wěn)態(tài)、氨基酸代謝和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[27]。當(dāng)細(xì)胞生存環(huán)境缺乏氨基酸尤其是谷氨酰胺和半胱氨酸時(shí),細(xì)胞可通過控制非去阻遏蛋白2/真核起始因子2α/ATF4信號(hào)軸將ATF4轉(zhuǎn)入細(xì)胞核并結(jié)合至基因啟動(dòng)子中的氨基酸反應(yīng)元件,從而促進(jìn)包括SLC7A11在內(nèi)的多種參與氨基酸代謝和應(yīng)激反應(yīng)的基因轉(zhuǎn)錄[28]。Nrf2是一種主要介導(dǎo)抗氧化反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子。在生理?xiàng)l件下Nrf2極不穩(wěn)定,可被Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1 (Kelch-like ECH-associated protein 1,KEAP1)泛素化,并經(jīng)蛋白酶體降解;在氧化應(yīng)激情況下,KEAP1介導(dǎo)的Nrf2降解途徑被阻斷,Nrf2可以保持穩(wěn)定并與抗氧化反應(yīng)元件的氨基酸反應(yīng)元件區(qū)域結(jié)合,誘導(dǎo)SLC7A11轉(zhuǎn)錄[11]。研究表明,ATF4和Nrf2相互作用于SLC7A11啟動(dòng)子區(qū)域,在多種代謝應(yīng)激條件下協(xié)同調(diào)控SLC7A11轉(zhuǎn)錄[29]。

轉(zhuǎn)錄因子p53和激活轉(zhuǎn)錄因子3(activating transcription factor 3,ATF3)也可以對(duì)SLC7A11進(jìn)行負(fù)調(diào)控。眾所周知p53是抑癌基因,而p53蛋白是一種轉(zhuǎn)錄因子。研究表明,p53可以在多種條件下通過抑制SLC7A11表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡[30]。p53缺陷可顯著上調(diào)SLC7A11表達(dá),從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡的抵抗[30]。該研究進(jìn)一步揭示,p53可以通過減弱Nrf2功能進(jìn)而抑制SLC7A11表達(dá)[30]。ATF3是ATF/CREB轉(zhuǎn)錄因子家族的另一個(gè)成員。在堿性條件下,ATF3可以與SLC7A11啟動(dòng)子結(jié)合并抑制SLC7A11表達(dá)。Erastin可通過上調(diào)ATF3促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡[31]。

總體而言,各種應(yīng)激原可以通過ATF4和(或)Nrf2促進(jìn)SLC7A11轉(zhuǎn)錄,而在生理?xiàng)l件下p53和ATF3主要抑制SLC7A11表達(dá)。這些轉(zhuǎn)錄因子通過調(diào)節(jié)SLC7A11轉(zhuǎn)錄活性和蛋白表達(dá)影響SLC7A11介導(dǎo)的下游生物學(xué)效應(yīng),進(jìn)而影響細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。

1.2.2 表觀遺傳修飾對(duì)SLC7A11的調(diào)控 表觀遺傳調(diào)控主要是通過DNA或DNA相關(guān)組蛋白的修飾影響基因的轉(zhuǎn)錄,包括DNA甲基化、組蛋白乙?；?、甲基化和泛素化等[32]。

含溴結(jié)構(gòu)域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)的主要功能是識(shí)別乙酰化組蛋白并募集轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[33]。研究表明,敲除BRD4或使用BRD4抑制劑可顯著抑制SLC7A11表達(dá)并促進(jìn)鐵死亡[33]。乳腺癌1號(hào)基因相關(guān)蛋白1(BRCA1-associated protein 1,BAP1)是一種具有去泛素化酶活性的核蛋白,其可在SLC7A11啟動(dòng)子處使組蛋白H2A的119位賴氨酸去泛素化,進(jìn)而抑制SLC7A11表達(dá)導(dǎo)致胱氨酸攝取減少和鐵死亡敏感性增強(qiáng);相反,癌細(xì)胞中BAP1缺陷則會(huì)導(dǎo)致SLC7A11上調(diào)和鐵死亡抵抗[34]。

染色質(zhì)重塑是調(diào)控基因的另一個(gè)關(guān)鍵表觀遺傳機(jī)制。研究表明,酵母交換型轉(zhuǎn)換/蔗糖不發(fā)酵型(yeast mating-type switching/sucrose non-fermenting,SWI/SNF)復(fù)合物介導(dǎo)的染色質(zhì)重塑參與調(diào)節(jié)SLC7A11轉(zhuǎn)錄[35]。SWI/SNF復(fù)合物可以與SLC7A11啟動(dòng)子結(jié)合,通過自身染色質(zhì)重塑促進(jìn)Nrf2介導(dǎo)的SLC7A11轉(zhuǎn)錄激活[35]。SWI/SNF缺陷抑制SLC7A11轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致胱氨酸攝取和GSH生物合成受阻,隨后促進(jìn)活性氧誘導(dǎo)的細(xì)胞鐵死亡[35]。

1.2.3 翻譯后修飾對(duì)SLC7A11蛋白的調(diào)控 除SLC3A2外,近期研究發(fā)現(xiàn)黏附分子CD44變體(CD44 variant,CD44v)可通過與SLC7A11結(jié)合形成復(fù)合物,從而維持SLC7A11蛋白的穩(wěn)定性。CD44v失活可破壞SLC7A11的穩(wěn)定性,進(jìn)而導(dǎo)致SLC7A11在調(diào)節(jié)GSH合成、氧化還原方面的功能受損[36]。一項(xiàng)研究將含去泛素化酶卵巢腫瘤蛋白(ovarian tumor, OTU)域的泛素乙酰結(jié)合蛋白1(OTU domain-containing ubiquitin aldehyde-binding protein 1, OTUB1)歸為一種與SLC7A11相互作用的蛋白,發(fā)現(xiàn)OTUB1可通過阻止SLC7A11泛素化和蛋白酶體降解從而穩(wěn)定SLC7A11[37]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),OTUB1、CD44v和SLC7A11可以形成三聚體復(fù)合物,CD44v通過維持OTUB1和 SLC7A11之間的相互作用從而促進(jìn)SLC7A11的穩(wěn)定[37]。因此,CD44v或OTUB1失活可破壞SLC7A11的穩(wěn)定性并增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。

如前所述,SLC7A11促進(jìn)癌細(xì)胞的葡萄糖依賴性,導(dǎo)致高表達(dá)SLC7A11的癌細(xì)胞對(duì)葡萄糖缺乏的敏感性增強(qiáng)[4]。在葡萄糖缺乏時(shí),癌細(xì)胞一定程度是通過下調(diào)SLC7A11蛋白的表達(dá)水平從而降低癌細(xì)胞之間的接觸抑制[38]。研究表明,較高的細(xì)胞密度可通過哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1)促進(jìn)SLC7A11在溶酶體中的降解[19]。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)在細(xì)胞內(nèi)主要通過與其他蛋白質(zhì)分子相互作用形成多蛋白復(fù)合體發(fā)揮作用。根據(jù)對(duì)雷帕霉素是否敏感,mTOR分為對(duì)雷帕霉素敏感的mTORC1和對(duì)雷帕霉素不敏感的mTORC2。值得注意的是,SLC7A11不僅受mTORC1調(diào)控,還受mTORC2調(diào)控;mTORC2可與SLC7A11相互作用并磷酸化其25及26位絲氨酸位點(diǎn)致SLC7A11失活[39-40]。

另有研究表明,SLC7A11細(xì)胞表面定位也受到調(diào)節(jié)。表皮生長(zhǎng)因子受體與SLC7A11相互作用并保持其在質(zhì)膜上的合適定位[41]。高表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子受體的膠質(zhì)瘤細(xì)胞可促進(jìn)胱氨酸攝取和GSH生物合成進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和侵襲[41]。

2 SLC7A11在肝臟疾病中的作用

2.1 SLC7A11與急性肝損傷

急性肝損傷是由藥物、缺血/再灌注損傷或病毒性肝炎等多種因素引起的急性肝功能障礙,嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致急性肝功能衰竭[42]。急性肝損傷具有高發(fā)病率和高死亡率等特點(diǎn),是導(dǎo)致肝臟疾病的最主要原因之一[43]。

研究表明,具有肝臟毒性的四氯化碳可以下調(diào)SLC7A11表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞鐵死亡,從而引起急性肝損傷的發(fā)生[6]。間充質(zhì)干細(xì)胞是一類具有促進(jìn)肝再生和修復(fù)肝損傷等方面的潛力細(xì)胞,間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以通過介導(dǎo)SLC7A11的去泛素化穩(wěn)定其功能,抑制肝細(xì)胞鐵死亡,從而介導(dǎo)急性肝損傷小鼠的肝臟修復(fù)[6]。

臨床上,肝移植、全身性休克、心力衰竭、出血和敗血癥等多種因素均可引起肝臟缺血/再灌注損傷從而誘發(fā)急性肝損傷[44]。富馬酸二甲酯(dimethyl fumarate,DMF)是一種具有細(xì)胞保護(hù)和抗氧化作用的藥物,可通過激活Nrf2/SLC7A11軸抑制鐵死亡,并對(duì)肝臟缺血/再灌注損傷發(fā)揮保護(hù)作用[45]。

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是全球急性肝功能衰竭的主要原因之一[46]。HBV X蛋白(HBx)是一種重要的HBV調(diào)節(jié)蛋白,可通過抑制SLC7A11功能從而促進(jìn)肝細(xì)胞鐵死亡,加快急性肝功能衰竭進(jìn)程[47]。而在肝細(xì)胞過表達(dá)SLC7A11則可減弱HBx對(duì)原代肝細(xì)胞鐵死亡的影響[48]。

綜上所述,SLC7A11參與部分急性肝損傷的發(fā)病機(jī)制,靶向SLC7A11可能是一種治療和預(yù)防急性肝損傷的新策略。

2.2 SLC7A11與肝纖維化

全球每年約有200萬人死于慢性肝病,普遍認(rèn)為肝纖維化是慢性肝病進(jìn)展過程中必不可少的病理生理過程[49]。肝纖維化的特征是細(xì)胞外基質(zhì)過度積累[49]。作為主要的細(xì)胞外基質(zhì)生成細(xì)胞,肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell,HSC)經(jīng)炎癥介質(zhì)激活后大量分泌細(xì)胞外基質(zhì),從而促進(jìn)纖維組織沉積和瘢痕形成[50]。肝纖維化的消退伴隨著活化的HSC減少或丟失,促進(jìn)HSC失活可能是一種抗纖維化策略[51]。

研究發(fā)現(xiàn),原代小鼠HSC中Slc7a11mRNA水平幾乎是原代小鼠肝細(xì)胞的數(shù)倍[7]。抑制原代小鼠HSC中SLC7A11的功能可阻斷GSH合成,減少HSC的生長(zhǎng)和纖維化基因表達(dá),并引發(fā)HSC發(fā)生鐵死亡[7]。由此表明,使用SLC7A11抑制劑可減輕HSC介導(dǎo)的肝纖維化。然而,SLC7A11抑制劑會(huì)加劇肝細(xì)胞的損傷并損害其再生功能[7]。

HBx不僅可以引起急性肝損傷,還可以通過抑制HSC鐵死亡進(jìn)而促進(jìn)肝纖維化[47]。大黃酚是一種存在于傳統(tǒng)中藥中的蒽醌,具有保護(hù)神經(jīng)、抗癌、抗菌、抗病毒、抗氧化和調(diào)節(jié)血脂等多種功效[52]。有研究表明,大黃酚可以通過下調(diào)GPX4和SLC7A11表達(dá)從而減弱HBx對(duì)HSC鐵死亡的抑制效應(yīng),進(jìn)而改善肝纖維化[53]。除大黃酚外,黃芩中提取的黃酮類化學(xué)物質(zhì)漢黃芩苷也對(duì)肝臟具有保護(hù)作用[54]。漢黃芩苷可以通過p53/SLC7A11通路誘導(dǎo)HSC鐵死亡進(jìn)而減輕肝纖維化[55]。

纖維化的肝臟多出現(xiàn)缺氧區(qū)域,并伴有缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)表達(dá)增加[56]。索拉非尼是一種具有抗腫瘤作用的多激酶抑制劑,此外,還可通過抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡進(jìn)而降低HSC活力,從而在肝臟中表現(xiàn)出抗纖維化作用[57]。索拉非尼通過HIF-1α/SLC7A11通路誘導(dǎo)HSC鐵死亡,降低肝纖維化水平[58]。索拉非尼治療可降低HIF-1α水平,進(jìn)而降低HSC中SLC7A11表達(dá),導(dǎo)致GPX4失活、GSH耗盡,并最終誘導(dǎo)HSC鐵死亡從而減少細(xì)胞外基質(zhì)形成[58]。

綜上,SLC7A11在肝細(xì)胞和HSC中的表達(dá)影響肝臟纖維化的進(jìn)程。因此,通過藥物特異性靶向抑制HSC中的SLC7A11有可能成為臨床治療肝纖維化的新策略。

2.3 SLC7A11與非酒精性脂肪肝病

作為全球慢性肝病的最常見原因,非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)表現(xiàn)為肝臟脂質(zhì)異常蓄積,包括單純性肝脂肪變性和非酒精性脂肪性肝炎等多種肝臟疾病[59]。近年來,為了更好地強(qiáng)調(diào)代謝功能障礙在肝臟疾病中的病理生理學(xué)意義,專家將NAFLD重新定義為代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease,MAFLD)[60]。迄今為止,尚不完全清楚MAFLD的確切致病機(jī)制,也沒有針對(duì)NAFLD/MAFLD的有效治療藥物。

近期一項(xiàng)研究在分析NAFLD體外細(xì)胞模型中蛋白質(zhì)譜的變化時(shí)發(fā)現(xiàn),SLC7A11存在差異表達(dá),但是目前尚無NAFLD動(dòng)物模型中關(guān)于SLC7A11差異表達(dá)的研究報(bào)道[61]。胰島素抵抗是誘發(fā)NAFLD的重要因素,其引起的高胰島素水平會(huì)干擾脂質(zhì)代謝從而加重肝臟的脂質(zhì)蓄積[62]。研究表明,Erastin可通過抑制SLC7A11的功能引起胰腺β細(xì)胞發(fā)生鐵死亡,而槲皮苷可一定程度降低胰腺β細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性從而減輕胰島素抵抗[8]。

盡管目前的研究結(jié)果尚不能證明SLC7A11與NAFLD存在直接的因果關(guān)系,但是越來越多的證據(jù)表明SLC7A11異常表達(dá)可以通過多種參與代謝功能障礙的影響因素加快NAFLD的疾病進(jìn)展。

2.4 SLC7A11與酒精性肝病

酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)是由于乙醇攝入過多而引起的逐漸加重的肝損傷疾病[63],其發(fā)病率逐年上升[64]。戒酒是預(yù)防和緩解ALD的最有效策略,但目前仍需篩選有效藥物并確定新的治療分子靶點(diǎn)。

乙醇的攝入可降低肝細(xì)胞和ALD小鼠模型肝組織中SLC7A11表達(dá),導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化水平升高,而Erastin可一定程度逆轉(zhuǎn)該現(xiàn)象[9]。Nrf2作為細(xì)胞抗氧化反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,在減輕ALD的脂質(zhì)過氧化和鐵死亡中起關(guān)鍵作用[65]。研究發(fā)現(xiàn),DMF通過激活Nrf2通路上調(diào)SLC7A11蛋白表達(dá)進(jìn)而抑制鐵死亡,從而對(duì)乙醇誘導(dǎo)的氧化損傷具有保護(hù)作用[66]。

總體而言,抑制SLC7A11表達(dá)可以一定程度加劇ALD的惡化,然而為ALD患者探索基于SLC7A11的有效治療靶點(diǎn)仍需要進(jìn)一步研究。

2.5 SLC7A11與肝細(xì)胞癌

全球每年約有70萬新發(fā)肝細(xì)胞癌患者,其中我國(guó)病例數(shù)占一半以上[67]。肝細(xì)胞癌對(duì)放療和化療的敏感性較低,且肝癌細(xì)胞易于轉(zhuǎn)移,手術(shù)和肝移植治療也往往無法達(dá)到預(yù)期的效果[68]。一項(xiàng)轉(zhuǎn)錄組學(xué)的研究在分析SLC7A11與肝細(xì)胞癌臨床特征之間的關(guān)聯(lián)時(shí)指出,SLC7A11具有判斷肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的價(jià)值[69]。近期研究發(fā)現(xiàn),與正常組織和細(xì)胞相比,SLC7A11蛋白在肝癌組織和細(xì)胞中呈高表達(dá),與患者晚期預(yù)后不良顯著相關(guān),表明SLC7A11可作為一個(gè)獨(dú)立的肝癌預(yù)后因素[70]。Wada等[10]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),SLC7A11在低分化肝癌中呈高表達(dá);體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí),SLC7A11抑制劑之一的柳氮磺胺吡啶(SASP) 可以抑制胱氨酸的攝取,并通過抑制CD44v-SLC7A11復(fù)合物的形成進(jìn)而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的鐵死亡。

放射抗性是肝細(xì)胞癌放療失敗的主要原因。近期的研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子2(suppressor of cytokine signaling 2,SOCS2)可作為肝細(xì)胞癌放療的潛在預(yù)后預(yù)測(cè)因子,且SOCS2和SLC7A11在具有不同放射敏感性的肝細(xì)胞癌組織和腫瘤異種移植物中表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[71]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),SOCS2可將泛素轉(zhuǎn)移至SLC7A11,促進(jìn)SLC7A11泛素化降解,最終導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的鐵死亡和放射增敏的發(fā)生[71]。

上述研究表明,SLC7A11在肝細(xì)胞癌中起重要作用,抑制SLC7A11表達(dá)的藥物可能成為治療肝細(xì)胞癌的潛在靶點(diǎn)。

3 總結(jié)與展望

SLC7A11作為細(xì)胞膜上的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)活性亞基,在體內(nèi)發(fā)揮著廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。SLC7A11與多種肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān),且病理機(jī)制復(fù)雜。高表達(dá)SLC7A11的肝癌細(xì)胞可增強(qiáng)其耐藥性和放射抗性,而抑制SLC7A11在HSC中的表達(dá)可以抑制肝臟纖維化的進(jìn)展?？傮w而言,SLC7A11是維持肝臟細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)、抵抗細(xì)胞死亡的重要蛋白。盡管高表達(dá)SLC7A11的癌細(xì)胞在葡萄糖缺乏條件下可觸發(fā)細(xì)胞發(fā)生雙硫死亡,但是目前雙硫死亡在肝臟疾病中的作用仍有待進(jìn)一步探索。

越來越多的證據(jù)表明SLC7A11可作為肝臟疾病尤其是腫瘤治療的重要靶點(diǎn),使用SLC7A11抑制劑拮抗SLC7A11在腫瘤耐藥中的作用,從而提高腫瘤治療效果。此外,由于SLC7A11高表達(dá)的癌細(xì)胞會(huì)增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的依賴性,利用葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑促進(jìn)癌細(xì)胞雙硫死亡也受到了廣泛關(guān)注。最近研究報(bào)道了人類SLC7A11-SLC3A2復(fù)合物的結(jié)構(gòu)[72],且Erastin結(jié)合該復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)已被解析[73],由此可能為合理設(shè)計(jì)有效的鐵死亡誘導(dǎo)劑提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),從而產(chǎn)生更有效的治療策略。目前,針對(duì)SLC7A11的疫苗已經(jīng)研制成功,但可能需要大劑量才能達(dá)到抑制SLC7A11的效果;且疫苗的安全性仍有待探索,其毒副作用需進(jìn)一步評(píng)估[74]。開發(fā)靶向SLC7A11的新型高效小分子藥物可能是未來治療肝臟疾病的發(fā)展方向之一。