劉松, 劉梅曉, 王慶東, 于廣計(jì)

(臨沂市腫瘤醫(yī)院介入治療科, 山東 臨沂 276034)

出血、尿路梗阻或尿潴留是晚期前列腺癌常見癥狀,臨床干預(yù)方法有限、治療難度大[1-2]。前列腺動(dòng)脈栓塞術(shù)(prostatic artery embolization, PAE)是治療前列腺癌尤其是合并出血或尿路梗阻患者的有效治療方法之一,已被臨床廣泛應(yīng)用[3]。對(duì)于腫瘤性病變,傳統(tǒng)栓塞材料明膠海綿顆?；蚓垡蚁┐妓ㄈ⑶蛩ㄈ竽[瘤壞死率較低,再次出血發(fā)生率較高,影響了患者出血控制率、腫瘤緩解率以及中遠(yuǎn)期生存率[4]。載藥微球作為新型栓塞材料可攜帶化療藥物,具有血管栓塞和化療藥物持續(xù)緩慢釋放雙重作用,在原發(fā)性肝癌經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)治療中獲得了良好的臨床效果[5-6]。然而,目前國(guó)內(nèi)外鮮有載藥微球經(jīng)前列腺動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(drug-eluting beads prostatic artery chemoembolization, DEB-PACE)治療晚期前列腺癌伴出血的文獻(xiàn)報(bào)道。本研究旨在探討DEB-PACE治療晚期前列腺癌合并出血患者的安全性和有效性,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

收集2020年1月至2022年12月臨沂市腫瘤醫(yī)院收治的晚期前列腺癌伴出血患者作為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn):① 經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為前列腺癌;② 臨床分期Ⅲ～Ⅳ期;③ 伴明顯的血尿癥狀;④ 拒絕外科手術(shù)或放射治療;⑤ CT血管造影提示有參與腫瘤供血的前列腺動(dòng)脈或其他體循環(huán)動(dòng)脈;⑥ 卡氏評(píng)分(KPS)≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn):① 嚴(yán)重心肺功能及凝血功能異常者;② KPS評(píng)分<60分;③ 活動(dòng)性感染、碘過敏及血管造影禁忌者;④ 責(zé)任血管無法超選擇或經(jīng)保護(hù)性栓塞后評(píng)估仍無法進(jìn)行栓塞者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組(PAE) 局部麻醉下,采用改良Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈,通過5F血管鞘將5F豬尾巴導(dǎo)管引入腹主動(dòng)脈造影,獲取盆腔血管走形圖像,然后應(yīng)用5F Cobra導(dǎo)管雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈造影(同側(cè)斜位35°,頭位10°,壓力500 Pa,對(duì)比劑總量20～25 mL,速度5 mL/s,延遲注射至6 s)。確認(rèn)靶血管開口后,微導(dǎo)管進(jìn)一步超選擇至責(zé)任動(dòng)脈并經(jīng)再次造影證實(shí)。根據(jù)造影情況選擇8Spheres空白栓塞微球進(jìn)行栓塞(一般選擇100～300 μm,對(duì)有前列腺外吻合支血管預(yù)先行明膠海綿顆粒或彈簧圈保護(hù)性栓塞),隨后進(jìn)行血管造影以確定血管栓塞程度。血管造影終點(diǎn)包括栓塞血管血流明顯淤滯或接近淤滯,或?qū)嵸|(zhì)性腫瘤染色消失。

1.2.2 觀察組(DEB-PACE) 穿刺置管、動(dòng)脈造影、微導(dǎo)管超選擇責(zé)任血管情況同對(duì)照組;超選擇至責(zé)任動(dòng)脈后,將成功加載藥物的載藥微球(選擇100～300 μm CalliSpheres載藥微球加載表柔比星20～30 mg)間斷緩慢注射到責(zé)任動(dòng)脈。隨后進(jìn)行血管造影以確定血管栓塞程度,栓塞終點(diǎn)同前。

1.2.3 其他處理 持續(xù)導(dǎo)尿、抗炎、鎮(zhèn)痛、補(bǔ)液治療及監(jiān)護(hù)等常規(guī)治療;病情穩(wěn)定后,患者轉(zhuǎn)入腫瘤內(nèi)科或相關(guān)科室繼續(xù)進(jìn)行全身藥物治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)觀察

出血控制情況[7]:① 技術(shù)成功,成功超選至責(zé)任血管并完成有效栓塞;② 臨床成功,PAE/PACE后血尿完全停止或明顯減少(部分停止);③ 臨床失敗,術(shù)后血尿持續(xù)存在且未減少,或短暫減少、停止后住院期間再發(fā)血尿;④ 無出血時(shí)間,術(shù)后至再發(fā)出血或死亡時(shí)間。近期療效情況:血清前列腺特異性抗原(PSA)檢測(cè)、MRI/CT評(píng)估前列腺體積、生活質(zhì)量QOL評(píng)分、國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分,評(píng)估時(shí)間點(diǎn)為術(shù)前、術(shù)后2周、術(shù)后1個(gè)月和術(shù)后3個(gè)月。生存情況:總生存期(overall survival, OS)定義為自接受治療開始到患者死亡或末次隨訪的時(shí)間。不良反應(yīng)情況:根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)常見不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5．0版判定,分為0～4級(jí)[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料

共有27例患者符合入組條件(觀察組11例,對(duì)照組16例)。兩組患者在年齡、腫瘤體積、PSA、國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分等方面均無顯著差異(P均>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 出血控制情況

兩組27例患者共發(fā)現(xiàn)責(zé)任血管57支,左側(cè)30支中,20支起源于陰部?jī)?nèi)動(dòng)脈,5支起源于膀胱下動(dòng)脈,3支起源于膀胱上動(dòng)脈,2支起源于臀下動(dòng)脈;右側(cè)27支中,15支起源于陰部?jī)?nèi)動(dòng)脈,4支起源于膀胱下動(dòng)脈,3支起源于膀胱上動(dòng)脈,2支起源于閉孔動(dòng)脈,3支起源于髂內(nèi)動(dòng)脈前干。術(shù)中造影責(zé)任血管表現(xiàn)為動(dòng)脈迂曲擴(kuò)張、顯著腫瘤染色(100%,27/27),未發(fā)生對(duì)比劑外溢。27例患者均成功完成靶動(dòng)脈超選擇栓塞治療,技術(shù)成功率100%(27/27)。止血成功率為85.19%(23/27),觀察組90.91%(10/11),對(duì)照組81.25%(13/16),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.038,P=0.845)。4例止血失敗患者,有1例經(jīng)內(nèi)科止血治療后出血停止;2例患者經(jīng)再次介入治療術(shù)中再次造影發(fā)現(xiàn)1例(對(duì)照組)責(zé)任血管再通,1例(觀察組)發(fā)現(xiàn)可疑無名血管供血,給予8Spheres空白栓塞微球栓塞;1例放棄繼續(xù)治療出院,自行中藥治療,術(shù)后約4周出血自行停止。觀察組中位無出血持續(xù)時(shí)間為98(79～135)d,對(duì)照組為55(41～86)d,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.071,P<0.001)。見圖1。

圖1 兩組患者無出血生存期曲線圖

2.3 近期療效情況

觀察組患者:DEB-PACE術(shù)后2周、術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后3個(gè)月,PSA、前列腺體積、國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分、生活質(zhì)量QOL評(píng)分均顯著低于術(shù)前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。對(duì)照組患者:PAE術(shù)后2周、術(shù)后1個(gè)月,各指標(biāo)均顯著低于術(shù)前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05);術(shù)后3個(gè)月各指標(biāo)基本恢復(fù)到術(shù)前水平,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2周、1個(gè)月、3個(gè)月,觀察組各指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05和P<0.001)。見表2。

2.4 生存分析

隨訪截至2023年3月1日,隨訪時(shí)間為3～36個(gè)月,中位隨訪時(shí)間23個(gè)月,平均(21.89±8.31)個(gè)月,27例患者均完成隨訪,無失訪病例。觀察組和對(duì)照組患者中位OS分別為28個(gè)月(95%CI:21.53～34.47)和20個(gè)月(95%CI:19.63～26.37),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.128,P=0.024)。見圖2。

圖2 兩組患者總生存期曲線圖

2.5 不良反應(yīng)

兩組患者介入相關(guān)不良反應(yīng)主要為疼痛(15/27),包括尿道灼熱痛、會(huì)陰疼痛,其次為乏力(12/27),其他不良反應(yīng)有發(fā)熱、惡心嘔吐、尿頻,均≤Ⅱ級(jí),無Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生,經(jīng)對(duì)癥處理后均在3～7 d內(nèi)顯著緩解。未出現(xiàn)腸管穿孔等異位栓塞嚴(yán)重并發(fā)癥。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

前列腺癌伴出血是臨床治療難題,傳統(tǒng)一般采用藥物止血等保守治療,出血多在短時(shí)間內(nèi)反復(fù)。外科手術(shù)因腫瘤多屬晚期,患者年齡大、體質(zhì)差、創(chuàng)傷大、風(fēng)險(xiǎn)高多不能實(shí)施。介入栓塞技術(shù)是一種微創(chuàng)介入治療技術(shù),通過導(dǎo)管將栓塞劑注入責(zé)任動(dòng)脈,堵塞出血血管而止血[9]。傳統(tǒng)的栓塞材料為明膠海綿、彈簧圈及聚乙烯醇顆粒等,通過栓塞前列腺動(dòng)脈控制出血,短期內(nèi)即可獲得較滿意療效,而超選擇技術(shù)的應(yīng)用保證了栓塞安全性[10]。對(duì)于腫瘤合并出血性疾病,傳統(tǒng)的介入栓塞目的多為止血,對(duì)腫瘤影響較小,由于腫瘤存在且繼續(xù)生長(zhǎng),成為再發(fā)出血的主要原因[11]。因此,在栓塞腫瘤血管止血的同時(shí),如能使腫瘤壞死縮小,則可達(dá)到更好的止血效果,同時(shí)由于腫瘤得到控制,可進(jìn)一步延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、提高生活質(zhì)量。

近些年來,PAE已成為中晚期前列腺癌重要治療手段之一,特別是在合并出血、尿路梗阻、多線治療后疾病進(jìn)展的難治性前列腺癌患者中取得了較好療效,明顯改善了患者生活質(zhì)量,提高了生存率[12-13]。PACE在PAE基礎(chǔ)上,聯(lián)合應(yīng)用化療藥物使腫瘤組織內(nèi)保持較長(zhǎng)時(shí)間較高藥物濃度,進(jìn)一步增強(qiáng)了殺傷腫瘤的作用[14]。載藥微球動(dòng)脈化療栓塞是一種新型的介入治療模式,載藥微球除可永久栓塞腫瘤血管,還同時(shí)緩慢釋放攜帶的化療藥物以殺傷腫瘤細(xì)胞,進(jìn)而達(dá)到控制腫瘤的目的。在合并咯血的晚期肺癌患者治療中,該方法可更高效地控制咯血癥狀,改善患者生活質(zhì)量,延長(zhǎng)患者生存期[15]。而載藥微球栓塞治療在前列腺癌、膀胱癌介入治療中也已開展應(yīng)用。吳偉達(dá)等[16]應(yīng)用載藥微球栓塞治療16例膀胱癌伴出血患者,疾病控制率達(dá)93.8%,其中5例患者降期后獲得了電切手術(shù)治療,且栓塞反應(yīng)輕微、安全性較好。Guan等[17]一項(xiàng)回顧性研究中,應(yīng)用DEB-PACE治療8例伴有血尿或尿路梗阻的晚期前列腺患者,經(jīng)治療后8例患者下尿路梗阻癥狀均得到有效緩解,出血控制率達(dá)100%。盡管該研究入組病例較少,患者分期也不一致,但是該報(bào)道進(jìn)一步揭示了應(yīng)用載藥微球治療晚期前列腺癌的可行性。

本研究中,DEB-PACE或單獨(dú)應(yīng)用PAE治療晚期前列腺癌合并出血患者,結(jié)果顯示兩組控制出血臨床成功率短期無明顯差別,但是觀察組無出血持續(xù)時(shí)間明顯優(yōu)于對(duì)照組,且PSA、前列腺體積、國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分、生活質(zhì)量QOL評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組,且持續(xù)時(shí)間似乎更長(zhǎng)。對(duì)于DEB-PACE和PAE治療出血,兩者均針對(duì)責(zé)任血管進(jìn)行栓塞,在技術(shù)層面上是一致的;而腫瘤緩解情況不同,則反映出DEB-PACE良好的控瘤作用。觀察組中部分患者術(shù)后短期復(fù)查影像學(xué)即可見腫瘤顯著低密度壞死改變,提示DED-PACE可有效栓塞前列腺腫瘤供瘤動(dòng)脈,此外良好的載藥特性對(duì)腫瘤壞死也起到積極的作用,載藥微球和化療藥物相互作用,呈現(xiàn)了增強(qiáng)效應(yīng),達(dá)到了控制出血和控制腫瘤的雙重目標(biāo)。在一項(xiàng)應(yīng)用HepaSpheres載藥微球栓塞治療晚期前列腺癌的回顧性研究中,86.7%的患者獲得了有效的止血,中位OS為30個(gè)月[18]。在本研究中,觀察組止血有效率為90.91%,中位OS為28個(gè)月,結(jié)果與Wang等[18]基本一致,且比對(duì)照組生存期更具優(yōu)勢(shì)。

本研究中,兩組患者均無異位栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生,對(duì)于合并出血的前列腺癌患者,采用以100～300 μm直徑為主的微球栓塞是安全的。術(shù)后主要不良反應(yīng)為疼痛,包括尿道灼熱痛、會(huì)陰疼痛,其次為發(fā)熱、乏力、惡心嘔吐、尿頻,均為Ⅰ～Ⅱ級(jí),無Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生,經(jīng)內(nèi)科治療短期內(nèi)改善,考慮與栓塞后腫瘤腫脹、壞死相關(guān)。

總之,DEB-PACE作為一種局部性治療手段,治療晚期前列腺癌伴出血安全有效,為該類患者提供了一個(gè)良好的治療方案選擇。本研究為單中心研究,存在選擇性偏倚,同時(shí)病例數(shù)較少,因此有必要進(jìn)行大樣本前瞻性研究。