丁婷婷, 郝珊瑚, 王治國, 張文文, 張國旭

(北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科, 遼寧 沈陽 110016)

前列腺癌是指發(fā)生在前列腺的上皮性惡性腫瘤。按世界衛(wèi)生組織2018年統(tǒng)計,在世界范圍內(nèi),前列腺癌發(fā)病率在男性所有惡性腫瘤中位居第二[1]。我國前列腺癌新發(fā)病例中確診為臨床局限型患者的比例僅占30%,余者均為局部晚期或遠處轉(zhuǎn)移,這些患者無法接受根治性治療且預(yù)后較差[2]。如何在早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌并判斷前列腺癌的惡性程度,尤其是在術(shù)前對前列腺癌的臨床分期、遠處轉(zhuǎn)移尤其是骨轉(zhuǎn)移進行診斷,對確定患者的個性化診療方案、改善預(yù)后、提高生存質(zhì)量有重要的臨床意義。目前尚缺乏有效的評估手段。

18F-脫氧葡萄糖(FDG)是目前應(yīng)用較廣泛的腫瘤正電子發(fā)射斷層顯像/計算機體層攝影(PET/CT)顯像劑,然而前列腺癌原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶對前列腺特異性膜抗原(PSMA)的攝取值高于18F-FDG,靶本比值高[3]。PSMA稱為谷氨酸羧肽酶Ⅱ(GCP)[4]、N-乙?；?L天冬酰胺-L-谷氨酸肽酶(NAALADase Ⅰ)及葉酸水解酶(FOLH1),于1987年在轉(zhuǎn)移性前列腺癌細胞系中發(fā)現(xiàn)[5]。PSMA在低分化、激素難治性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌中高表達[6]。PSMA是前列腺癌的特異性靶點,對前列腺癌診斷及治療具有極高的特異性,2012年P(guān)SMA分子探針首次成功用于前列腺癌患者的PET/CT顯像[7],顯像機制主要是其在前列腺癌細胞膜表面高表達。PSMA并非局限于前列腺癌的臨床應(yīng)用,研究證實PSMA在炎癥新生血管的內(nèi)皮細胞廣泛表達[8],在其他腫瘤新生血管中也存在表達[9-10]。王道英等[11]研究證實,18F-PSMA-1007 PET/CT對于前列腺癌病灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的檢出率均高于18F-FDG PET/CT。

本研究回顧性分析2020年12月至2022年12月北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科收治的30例男性前列腺癌患者的臨床資料,比較18F-PSMA-1007 PET/CT、18F-FDG PET/CT對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷的差異。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2020年12月至2022年12月北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科收治的30例男性前列腺癌患者的臨床資料,年齡55～89歲,平均年齡(71.80±9.27)歲。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 經(jīng)病理穿刺活檢確診為前列腺癌且未經(jīng)任何治療者;② 患者分別完成18F-PSMA-1007 PET/CT和18F-FDG PET/CT顯像檢查,且兩項檢查間隔時間不超過2周;③ 患者狀態(tài)良好,影像資料齊全,同期收集患者Gleason評分和行PET/CT檢查前1個月內(nèi)的血清前列腺特異性抗原(PSA)水平;④ 未合并其他惡性腫瘤或肝腎疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理號YL2021-07),所有患者均簽署知情同意書。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求。

排除標(biāo)準(zhǔn): ① 肝腎功能不全者;② 無法獲得手術(shù)、病理結(jié)果;③ 合并骨病或其他惡性病變者;④ 患者拒絕配合檢查或檢查前已進行治療。

1.2 圖像采集

所有患者先行18F-PSMA-1007 PET/CT顯像,然后行18F-FDG PET/CT顯像。兩種顯像掃描儀均采用美國GE Discovery 710.PET/CT,18F同位素由美國GE公司醫(yī)用回旋加速器制備,PSMA-1007、FDG由德國ABX公司提供,放射化學(xué)純度均>95%。

1.2.118F-PSMA-1007 PET/CT顯像 低劑量CT掃描管電壓為120 kV,自動管電流為180～300 mA,厚度為3.75 mm,層間隔為3.27 mm,采集的矩陣為512×512,螺距為1.375。PET掃描前,按體質(zhì)量靜脈注射18F-PSMA-1007 0.12～0.15 mCi/kg,藥物注射1 h后行PET/CT掃描?；颊邔㈦p手向上舉起,雙手臂貼近耳部,呼吸平穩(wěn),進行體部掃描,體部采集時間為3 min/床位;后將雙手放下貼近身體兩側(cè),進行頭部掃描,頭部采集時間為5 min/床位,完成全身PET掃描,共8～9個床位,采用衰減校正及迭代法對PET圖像進行重建,形成冠狀、橫斷、矢狀面圖像及三維投影圖像。

1.2.218F-FDG PET/CT顯像 低劑量CT掃描管電壓為120 kV,管電流為80 mA,厚度為3.75 mm,層間隔為3.27 mm,采集的矩陣為192×192,螺距為1.375。注射顯像劑前,患者常規(guī)禁食6 h以上,血糖<6.7 mmol/L。PET掃描前,按體質(zhì)量靜脈注射18F-FDG 0.12～0.15 mCi/kg,藥物注射50 min后行PET/CT掃描?；颊邔㈦p手向上舉起,雙手臂貼近耳部,呼吸平穩(wěn),進行體部掃描,體部采集時間為2 min/床位;后將雙手放下貼近身體兩側(cè),進行頭部掃描,頭部采集時間為5 min/床位,完成全身PET掃描,共8～9個床位,采用衰減校正及迭代法對PET圖像進行重建,形成冠狀、橫斷、矢狀面圖像及三維投影圖像。

1.3 圖像分析

18F-PSMA-1007 PET/CT和18F-FDG PET/CT顯像的檢查結(jié)果均由2名經(jīng)驗豐富的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師獨立閱片,其中1名為副高職稱以上,對圖像進行雙盲診斷,意見不統(tǒng)一時科室集體討論達成一致。PET圖像上前列腺內(nèi)見結(jié)節(jié)狀或團塊狀放射性異常濃聚灶,CT圖像上存在形態(tài)學(xué)改變則可確定為陽性病灶;PET圖像上骨病灶尤其是中軸骨出現(xiàn)放射性攝取異常增高灶,可為孤立性、多發(fā)性或廣泛性分布,同機CT掃描伴成骨性或溶骨性骨質(zhì)改變,則確定為陽性病灶。采用感興趣區(qū)方法對腫瘤放射性攝取進行半定量分析,結(jié)果以最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)表示。

1.4 組織學(xué)檢查

以前列腺病灶穿刺活檢或根治性前列腺癌切除術(shù)標(biāo)本的病理診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)。病理結(jié)果由經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師報告,按照國際泌尿病理學(xué)協(xié)會組織病理學(xué)檢查(ISUP)2014 Gleason評分指南進行。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件、R語言和易侕軟件進行數(shù)據(jù)分析,計數(shù)資料以例數(shù)和百分數(shù)表示,組間比較采用配對χ2檢驗。采用加權(quán)Kappa檢驗分析2名醫(yī)師診斷結(jié)果的一致性,Kappa系數(shù)>0.80為一致性好,0.61～0.80為一致性較好,0.41～0.60為一致性中等。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般臨床特征

30例患者中經(jīng)前列腺穿刺活檢病理證實22例,手術(shù)切除后病理證實8例。30例前列腺癌患者的血清PSA值變化差異較大(5.20～207.00 ng/mL),平均值為(39.56±46.42)ng/mL。Gleason評分:6分4例(13.33%),7分19例(63.33%),8分3例(10.00%),9分4例(13.33%)。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移共計185個病灶,其中骨盆44個,脊柱41個,胸骨5個,肋骨60個,四肢骨35個。未出現(xiàn)排尿改變7例(23.60%),單獨出現(xiàn)排尿困難10例(33.33%),排尿困難、血尿同時出現(xiàn)2例(6.67%),排尿困難、血尿、尿失禁同時出現(xiàn)11例(36.70%)。前列腺癌病理類型表現(xiàn)為腺癌27例(90.00%),鱗狀細胞癌2例(6.70%),移行癌1例(3.30%)。

2.2 兩種顯像方法對前列腺癌原發(fā)病灶、骨轉(zhuǎn)移灶診斷效能的比較

經(jīng)病理、其他檢查(包括超聲、CT、MR、全身骨掃描等)手段及后期臨床隨訪綜合評估,最終確定陽性病灶215個,其中前列腺癌原發(fā)病灶30個,骨轉(zhuǎn)移灶185個,陰性(即良性的)病灶10個。在18F-PSMA-1007 PET/CT中,30例患者共發(fā)現(xiàn)真陽性病灶205個(前列腺病灶29個、骨轉(zhuǎn)移病灶176個),真陰性病灶7個(前列腺病灶1個、骨轉(zhuǎn)移病灶6個);經(jīng)過隨訪發(fā)現(xiàn)3個骨轉(zhuǎn)移病灶為假陽性,10個骨轉(zhuǎn)移病灶為假陰性。18F-FDG PET/CT中發(fā)現(xiàn)真陽性病灶180個(前列腺病灶26個、骨轉(zhuǎn)移病灶154個),真陰性病灶4個(骨轉(zhuǎn)移灶4個);經(jīng)過隨訪發(fā)現(xiàn)6個病灶(前列腺病灶2個、骨轉(zhuǎn)移灶4個)為假陽性,35個病灶(前列腺病灶2個、骨轉(zhuǎn)移灶33個)為假陰性。18F-PSMA-1007 PET/CT顯像對于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移灶的診斷效能均高于18F-FDG PET/CT顯像,在敏感度和陰性預(yù)測值方面的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。兩種方法檢查同一患者的典型圖像見圖1。

患者,男,64歲,Gleason評分7分,PSA為11.75 ng/mL。A:18F-PSMA-1007 PET/CT顯像提示前列腺體積增大,前列腺中央部及雙側(cè)外周帶區(qū)PSMA攝取異常濃聚,SUVmax為11.7;B:18F-FDG PET/CT顯像提示前列腺左側(cè)外周帶區(qū)FDG攝取異常濃聚,SUVmax為5.3;C:18F-PSMA-1007 PET/CT顯像提示胸椎椎體多發(fā)放射性攝取增高灶,SUVmax為9.0;D:18F-FDG PET/CT顯示胸椎椎體放射性攝取未見異常圖1 18F-PSMA-1007 PET/CT及18F-FDG PET/CT顯像

表1 兩種檢查方法對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移灶檢出的診斷效能比較

2.3 兩種顯像方法對前列腺癌原發(fā)病灶、骨轉(zhuǎn)移灶的診斷價值比較

將18F-PSMA-1007 PET/CT前列腺癌原發(fā)病灶、骨轉(zhuǎn)移灶SUVmax值進行ROC曲線分析,曲線下面積分別為0.88、0.96,其SUVmax最佳截斷值為6.4、4.3。將18F-FDG PET/CT前列腺癌原發(fā)灶、骨轉(zhuǎn)移病灶SUVmax值進行ROC曲線分析,曲線下面積為0.81、0.93,其SUVmax最佳截斷值為5.5、4.9。見圖2。

圖2 18F-PSMA-1007 PET/CT和18F-FDG PET/CT前列腺癌原發(fā)灶(A)及骨轉(zhuǎn)移灶(B)SUVmax的ROC曲線

2.4 一致性分析

兩名醫(yī)師單獨對18F-PSMA-1007 PET/CT顯像診斷前列腺癌原發(fā)病灶Kappa系數(shù)為0.69(P<0.05),對18F-PSMA-1007 PET/CT顯像診斷骨轉(zhuǎn)移病灶Kappa系數(shù)為0.45(P<0.05)。

3 討論

本研究結(jié)果顯示18F-PSMA-1007 PET/CT顯像對于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移灶的診斷效能均高于18F-FDG PET/CT顯像,兩者在敏感度、陰性預(yù)測值、診斷符合率的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,18F-PSMA-1007 PET/CT顯像更易發(fā)現(xiàn)多發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶。這與王道英等[11]、王淼等[12]、李曾等[13]研究結(jié)果類似。這可能由以下原因解釋:首先,PSMA是一種Ⅱ型跨膜結(jié)合的糖蛋白,天然存在于前列腺上皮細胞中,在前列腺癌細胞中高表達100～1 000倍[14]。其次,PSMA基因位于11號染色體的短臂上,這是前列腺癌中不常見的缺失區(qū)域,當(dāng)前列腺癌發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化時,PSMA表達增加[15-18]。該分子具有獨特的三部分結(jié)構(gòu),包括一個胞外區(qū)(707個氨基酸)、一個跨膜區(qū)(24個氨基酸)和一個胞內(nèi)區(qū)(19個氨基酸)。由于95%的分子是胞外分子,PSMA很容易與抗體或低分子配體結(jié)合[19-20]。PSMA在前列腺癌細胞(原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤)過表達,在良性前列腺組織中低表達,因而18F-PSMA-1007 PET/CT成為檢測和定位前列腺癌的有前景的技術(shù)。

將18F-PSMA-1007 PET/CT前列腺癌原發(fā)病灶、骨轉(zhuǎn)移灶SUVmax值進行ROC曲線分析,曲線下面積分別為0.88、0.96,其SUVmax最佳截斷值為6.4、4.3。將18F-FDG PET/CT前列腺癌原發(fā)灶、骨轉(zhuǎn)移病灶SUVmax值進行ROC曲線分析,曲線下面積為0.81、0.93,其SUVmax最佳截斷值為5.5、4.9。另外,本研究中兩名醫(yī)師單獨對18F-PSMA-1007 PET/CT顯像診斷前列腺癌原發(fā)病灶Kappa系數(shù)為0.69,診斷骨轉(zhuǎn)移病灶Kappa系數(shù)為0.45(P均<0.05),結(jié)果說明兩名醫(yī)師對18F-PSMA-1007 PET/CT的診斷一致性較好。以上結(jié)果提示18F-PSMA-1007 PET/CT在前列腺癌病灶及骨轉(zhuǎn)移灶中的診斷價值優(yōu)于18F-FDG PET/CT。這與王一寧等[21]研究顯示的68Ga-PSMA PET/CT在前列腺癌中的應(yīng)用較18F-FDG PET/CT更有優(yōu)勢的結(jié)果一致。但本研究中18F-PSMA-1007 PET/CT依然存在假陽性3例,如骨骼炎癥與退行性變等,部分前列腺癌或骨轉(zhuǎn)移病灶存在18F-PSMA-1007 PET/CT低攝取或不攝取的情況,導(dǎo)致結(jié)果判斷為假陰性10例,需結(jié)合MR、PET-MR或其他檢查及臨床隨訪進一步驗證。2020年歐洲泌尿外科學(xué)會(European Association of Urology,EAU)[22]指南已經(jīng)推薦將PSMA-PET/CT應(yīng)用于前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)患者(強推薦)。此外也推薦對于PSA持續(xù)大于0.2 ng/mL的前列腺癌患者,需提供PSMA-PET/CT掃描以排除轉(zhuǎn)移性疾病(弱推薦)。Tsechelidis等[23]研究證實PSMA PET/CT對于遠處病變檢測以及CT或骨掃描中可疑或未確定病變的確診起著至關(guān)重要的作用。

本研究用兩種不同顯像劑對同一患者顯像進行對照研究,結(jié)果表明18F-PSMA-1007 PET/CT更具有診斷優(yōu)勢。18F-PSMA-1007 PET/CT顯像很大程度上降低了漏診率,彌補了18F-FDG PET/CT診斷的假陰性缺點。研究表明PSMA-1007主要經(jīng)膽道系統(tǒng)排泄,膀胱低攝取是其主要顯像優(yōu)勢[23]。18F標(biāo)記較傳統(tǒng)68Ga標(biāo)記的PSMA顯像劑而言,具有更長的半衰期,更有利于放射性藥物的儲存、運輸且具有延遲顯像、空間分辨率高、腫瘤細胞攝取高等優(yōu)點。因此,結(jié)合既往研究及本研究結(jié)果,18F-PSMA-1007 PET/CT是原發(fā)性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移良好的診斷工具,對前列腺骨轉(zhuǎn)移診斷的特異度及準(zhǔn)確性均高于18F-FDG PET/CT。本研究納入標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格,患者需同期行兩種檢查,兩種檢查間隔時間不能過長,而且每例患者均要求臨床資料完整,導(dǎo)致樣本數(shù)量較少,所得結(jié)論仍然需要進一步探索研究。