吳聰 羅成 王玉光

纖維化性間質(zhì)性肺疾病(fibrosing interstitial lung disease,F-ILD)是一組以肺纖維化為主要病變特征的異質(zhì)性疾病,是大多數(shù)間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)的轉(zhuǎn)歸[1]。既往研究表明與ILD的病因相比,影像學(xué)或組織病理學(xué)是否存有纖維化對(duì)患者的預(yù)后影響更為顯著,不可逆的纖維化會(huì)導(dǎo)致肺臟結(jié)構(gòu)破壞和功能喪失,出現(xiàn)呼吸衰竭甚至死亡[2]。相關(guān)研究表明中醫(yī)藥可改善F-ILD患者的咳痰喘等癥狀,提升患者的生存質(zhì)量,在診治F-ILD時(shí)具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[3]。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)診治重在辨證,中醫(yī)辨證的準(zhǔn)確性與臨床療效密切相關(guān),因此明確F-ILD的證素分布有助于中醫(yī)藥診治方案的制定,提高臨床療效?！兜は姆ā吩?“欲知其內(nèi),當(dāng)以觀乎外,診于外者,斯以知其內(nèi)。蓋有諸內(nèi)者,必形諸外。”傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)基于“見外察內(nèi)”的學(xué)術(shù)思想,通過觀察臨床癥狀、舌脈等外在表現(xiàn)歸納總結(jié)疾病的證候要素(病位證素、病性證素),從而明確疾病發(fā)生發(fā)展的本質(zhì)。本團(tuán)隊(duì)前期通過研究F-ILD患者咳痰喘的特點(diǎn),據(jù)此制定了中醫(yī)癥候量表,但對(duì)本病病因病機(jī)研究尚未清晰,故本研究基于前期的F-ILD中醫(yī)癥候量表進(jìn)一步調(diào)整,通過采集F-ILD患者四診信息,運(yùn)用因子分析和隱結(jié)構(gòu)等算法,歸納總結(jié)F-ILD癥—證規(guī)律從而闡述F-ILD的病機(jī),為臨床提供新的診治思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)資料來源

病例來源于2016年1月1日至2022年1月1日于北京中醫(yī)中醫(yī)院呼吸科門診就診及病房收治的F-ILD患者,共268例患者數(shù)據(jù)納入本研究,其中男性168例,女性100例。年齡范圍為29～93歲,平均年齡為(66.53±11.07)歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2013年ATS/ERS修訂的IIP國際多學(xué)科新分類標(biāo)準(zhǔn)的非IPF的間質(zhì)性肺疾病[4],具體標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)臨床明確診斷為某一種間質(zhì)性肺疾病,IPF的診斷參照2018年Fleichner學(xué)會(huì)發(fā)表的特發(fā)性肺纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],結(jié)締組織疾病參考各自的分類標(biāo)準(zhǔn)明確診斷,干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等均采用相應(yīng)的國際通用診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[6-8]。(2)運(yùn)用胸部高分辨率CT(high resolution,HRCT)檢測(cè)肺纖維化,具體表現(xiàn):網(wǎng)格影伴牽拉性支氣管擴(kuò)張,伴或不伴蜂窩影[9]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合F-ILD診斷標(biāo)準(zhǔn),病例資料及診斷報(bào)告詳實(shí);(2)年齡18歲以上;(3)患者知情并自愿加入本項(xiàng)研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)妊娠期或哺乳期婦女;(2)心功能不全、肝腎功能異常、造血系統(tǒng)、腫瘤等嚴(yán)重合并癥;(3)有精神病病史和溝通困難的患者;(4)存在活動(dòng)性感染的臨床證據(jù),例如急性支氣管炎、肺炎等;(5)拒絕配合量表信息采集或組織病理學(xué)報(bào)告資料不全的患者。

1.5 中醫(yī)四診信息采集表制定

基于前期臨床觀察研究及相關(guān)文獻(xiàn)[10],參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(2002年版-試行)》、《中醫(yī)臨床常見癥狀術(shù)語規(guī)范》綜合制定F-ILD患者中醫(yī)四診信息采集表[11-12],其具體內(nèi)容包括:一般資料(姓名、年齡、性別)、病歷信息(癥狀、舌脈信息、體征、病程、用藥史、既往史及家族史)、西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理與數(shù)據(jù)分析

將所得的臨床資料錄入Microsoft Excel 2019建立數(shù)據(jù)庫,重復(fù)檢查排除錄入錯(cuò)誤,篩選出四診信息出現(xiàn)頻率>10%的信息條目。應(yīng)用SPSS Modeler 18.0軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則,選用Apriori算法繪制四診信息核心組合網(wǎng)絡(luò)圖,建立模點(diǎn)分析,設(shè)置最小支持度20%,最小置信度80%。

所有數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì),首先應(yīng)用KMO統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行因子分析的適用性檢驗(yàn),通常KMO值在0.5以上就適合進(jìn)行因子分析檢驗(yàn)。按照多因素分析原則,樣本量應(yīng)為變量數(shù)的5～10倍以上才符合因子分析的條件,本研究共有32個(gè)變量,總樣本量為268例,因此可進(jìn)行因子分析。因子分析采用主成分分析法,引用最大方差法進(jìn)行旋轉(zhuǎn)。因子中變量的載荷值越大,則它對(duì)因子的影響越大,故提取載荷值>0.3的變量為公因子的最終變量。

采用Lantern 4.3軟件(香港科技大學(xué)研制),運(yùn)用雙步隱樹分析LTM-EAST算法,對(duì)四診信息出現(xiàn)頻率>20%的癥狀進(jìn)行隱結(jié)構(gòu)模型構(gòu)建,并對(duì)各個(gè)隱變量進(jìn)行模型詮釋,詮釋類型為直連分析,累積信息覆蓋度為95%,對(duì)隱變量的兩兩互信息及信息覆蓋度、累積信息覆蓋度進(jìn)行模型詮釋。結(jié)合醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí),分析F-ILD中醫(yī)病位、病性證素分布。

2 結(jié)果

2.1 F-ILD患者四診信息分布

本研究將采集的F-ILD患者四診信息進(jìn)行頻數(shù)頻率統(tǒng)計(jì),共提取四診信息條目124條,其中出現(xiàn)頻率大于10%命名為常見癥狀共60條,具體信息見表1。

表1 F-ILD患者四診信息頻次分布統(tǒng)計(jì)(n=268)

2.2 四診信息關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及因子分析

2.2.1 四診信息關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 參照表1統(tǒng)計(jì)結(jié)果,應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法對(duì)上述60個(gè)變量間關(guān)聯(lián)度進(jìn)行分析測(cè)量?；谠O(shè)置支持度和置信度篩選標(biāo)準(zhǔn)繪制四診信息復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖(見圖1),關(guān)聯(lián)規(guī)則部分結(jié)果見表2。

圖1 常見癥狀關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

表2 四診信息關(guān)聯(lián)規(guī)則節(jié)選表

為了進(jìn)一步精簡F-ILD的四診信息,得到F-ILD核心的癥狀群,將網(wǎng)絡(luò)圖中顯示連線頻數(shù)值的閾值限提高,隱藏部分關(guān)聯(lián)程度低的四診信息。結(jié)果顯示將閾值限提高至100～240時(shí),繪制的四診信息關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖最終由14個(gè)信息條目組成(見圖2)。在網(wǎng)絡(luò)圖2中可以看出活動(dòng)后氣短、咳嗽、咳痰三者關(guān)聯(lián)性最強(qiáng),痰色白—咳嗽,活動(dòng)后氣短—苔白,活動(dòng)后氣短—口燥咽干之間關(guān)聯(lián)度較大。通過關(guān)聯(lián)規(guī)則得到F-ILD核心四診信息癥狀群為:活動(dòng)后氣短、咳痰、咳嗽、口燥咽干、乏力、苔白、脈細(xì)、脈滑、脈弦、胸悶、痰黏難咯、痰色白、痰少、畏寒怕冷。

圖2 核心癥狀群關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.2.2 主成分提取及公因子提取 本研究共納入268例患者信息,根據(jù)因子分析樣本量應(yīng)超過變量數(shù)的5～10倍以上,篩選四診信息>20%的條目作為變量,共提取出32個(gè)變量。應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件采用KMO和Bartlett球形度檢驗(yàn)方法對(duì)納入的變量進(jìn)行分析,KMO檢驗(yàn)結(jié)果為0.538>0.5,根據(jù)KMO度量標(biāo)準(zhǔn)可知,本結(jié)果提示本研究適合進(jìn)行因子分析,Bartlett球形度檢驗(yàn)結(jié)果近似卡方值為1850.871,P=0.000<0.1認(rèn)為存在顯著性差異。按照特征值≥1.0的原則對(duì)F-ILD癥狀主成分進(jìn)行提取,得到其總方差解釋表。通過總方差解釋表發(fā)現(xiàn)公因子共有13個(gè),累及方差貢獻(xiàn)率為65.607%,碎石圖見圖3。

圖3 F-ILD因子碎石圖

采用凱撒正態(tài)化最大方差分析法對(duì)主成分進(jìn)行進(jìn)一步旋轉(zhuǎn),經(jīng)10次迭代后收斂,得到因子載荷矩陣(見圖4)。參考《證素辨證學(xué)》[13]等,對(duì)公因子所代表的的病位、病性證素進(jìn)行分析,結(jié)果見表3。

圖4 F-ILD的主成分旋轉(zhuǎn)后的空間組件圖

表3 F-ILD各組公因子包含的四診信息及證素結(jié)果歸納

2.3 F-ILD證素隱結(jié)構(gòu)分析

參照因子分析要求,繼續(xù)對(duì)32條四診信息作為顯變量進(jìn)行爬山法LTM-EAST分析構(gòu)建F-ILD的隱結(jié)構(gòu)模型,共得到10個(gè)隱變量,以Y0、Y1、Y2、Y3……Y9表示(見圖5)。其中隱變量分類個(gè)數(shù)用隱變量后括號(hào)內(nèi)數(shù)字顯示,2個(gè)取值代表是/否2個(gè)隱類,變量間連線提示兩者之間存在相關(guān)性,連線粗細(xì)代表隱變量間的聯(lián)系密切與否。為詮釋隱變量Y含義,Lantern會(huì)選取若干個(gè)與隱變量相關(guān)度最高的顯變量,并基于這些顯變量來進(jìn)行詮釋。

圖5 證素隱結(jié)構(gòu)模型

累積信息覆蓋度決定了所得到的詮釋結(jié)果覆蓋了多少隱變量Y所包含的信息。在累積信息覆蓋度為95%時(shí),Y0由憋氣、氣短、口干喜熱飲、口燥咽干、咽癢共5個(gè)顯變量來詮釋(見圖6),隱變量Y0將數(shù)據(jù)分為2個(gè)隱類,即Y0=S0和Y0=S1。Y0～Y9隱變量模型見表4。

圖6 Y0互信息及信息覆蓋度結(jié)果

表4 F-ILD患者證素隱變量模型詮釋表

通過隱結(jié)構(gòu)模型構(gòu)建挖掘F-ILD病位病性證素,共得到主要病位證素包括肺、脾、心,病性證素包括氣虛、陰虛、陽虛、痰、濕、火熱。

基于隱結(jié)構(gòu)分析共得到10個(gè)隱變量,可歸納為3個(gè)病位證素、7個(gè)病性要素。與因子分析結(jié)果對(duì)比發(fā)現(xiàn)兩種算法所揭示的證素基本相同(見表5),并且與既往相關(guān)研究結(jié)果基本相符,可為F-ILD的病機(jī)闡述提供了依據(jù)[14-15]。

表5 基于隱結(jié)構(gòu)和因子分析的F-ILD中醫(yī)證素分布

3 討論

3.1 核心癥狀—證素分析

癥狀群是指3種或更多相互關(guān)聯(lián)的癥狀同時(shí)出現(xiàn),由于癥狀之間的協(xié)同作用,癥狀群對(duì)患者的影響要比單一癥狀更為嚴(yán)重[16]。核心癥狀群的提出有助于臨床醫(yī)生動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者的疾病發(fā)展趨勢(shì),既往有研究表明活動(dòng)后氣短與肺功能下降和生活質(zhì)量密切相關(guān),并能夠預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展和死亡率[17]。癥狀學(xué)特點(diǎn)亦有助于探討疾病的規(guī)律,與其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病的異同,更好的掌握疾病的本質(zhì)。本研究通過關(guān)聯(lián)規(guī)則提取出F-ILD核心癥狀群共包含14個(gè)四診信息。其中咳、痰、喘常伴隨出現(xiàn),提示三者之間關(guān)系最為密切,是困擾F-ILD患者最常見的癥狀。本團(tuán)隊(duì)前期針對(duì)其咳痰喘特點(diǎn)分析發(fā)現(xiàn)其多具有“類風(fēng)咳”“虛喘”等屬性特點(diǎn),而其他癥狀如口燥咽干、痰少質(zhì)粘、脈細(xì)滑提示陰虛有熱,乏力、畏寒怕冷、苔白提示陽虛,苔白、脈弦滑、胸悶提示內(nèi)有痰濕。四診信息繁多亦表明F-ILD病機(jī)復(fù)雜,既有正氣虧虛又有邪阻標(biāo)實(shí),《黃帝內(nèi)經(jīng)》云:“正氣存內(nèi),邪不可干?！闭龤馓擆H則萬邪蜂起,內(nèi)邪叢生。

3.2 F-ILD中醫(yī)歸屬及證素特點(diǎn)分析

證候是疾病發(fā)展不同階段病理特點(diǎn)的概括,具有動(dòng)態(tài)性、階段性、個(gè)體性等特點(diǎn)。證素是證候的最小單位,是統(tǒng)一辨證方法的最佳方式,可針對(duì)不同疾病個(gè)性化匹配,形成完整的病證診斷模型,反應(yīng)疾病發(fā)展的客觀規(guī)律[18]。本研究基于臨床病例資料,通過因子分析和隱結(jié)構(gòu)兩種統(tǒng)計(jì)方法模型共同探索并驗(yàn)證F-ILD的中醫(yī)證素分布規(guī)律。研究結(jié)果提示F-ILD病位證素包括肺、脾、心等臟器,提示當(dāng)ILD發(fā)展為F-ILD時(shí)病位已不僅僅局限于肺這一先受之地,而是累及他臟他腑,此時(shí)治療不僅從肺而論,亦要重視他臟,先安未受邪之地,防已受邪之變,遏制疾病的進(jìn)一步發(fā)展[19]。

F-ILD在病性證素中虛性證素包括氣虛、陽虛、陰虛?，F(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)臨床表現(xiàn)將F-ILD歸屬于“肺痹”“肺痿”范疇,但各家認(rèn)知仍存在較大爭議。《辨證錄》云:“肺痹之成于氣虛,盡人而不知也……肺氣受傷,而風(fēng)寒濕之邪遂填澀肺竅而成痹矣”,可見肺痹雖以氣虛為本,整體仍以實(shí)邪內(nèi)舍為主,此時(shí)陰陽未傷。《金匱要略》中言肺痿“或從汗出,或從嘔吐,重亡津液,故得之”,ILD早期以干咳少痰多見,隨著病情的進(jìn)展逐漸變?yōu)樘刀嘁卓?痰濕之邪乃津液運(yùn)化失調(diào)不循常道而生,久咳不愈痰液難盡則“重亡津液”變?yōu)榉勿?。孫思邈曾云:“肺痿無論寒熱,皆屬虛損之證?！惫史勿粢詺怅巸商撚袩帷㈥枤馓澨摓橹?故筆者認(rèn)為F-ILD患者當(dāng)屬為“肺痿”而非“肺痹”。

但本研究中未明確體現(xiàn)出與腎相關(guān)病位證素特點(diǎn),原因可能在于本研究樣本量較少,相關(guān)癥狀納入不足。F-ILD患者因久病咳喘,病位可由肺逐漸累及他臟,腎為金之子,母虛則其子化源不足,腎為封藏之官主納氣,腎陰虛不足難以載氣故可出現(xiàn)呼吸表淺、吸氣尤難?！毒霸廊珪吩啤拔迮K所傷,窮必及腎”,F-ILD作為各種間質(zhì)性肺疾病發(fā)展的最終結(jié)局,病機(jī)與腎密切相關(guān),既往亦有研究指出運(yùn)用補(bǔ)腎法可以在一定程度上減輕患者的癥狀,增加運(yùn)動(dòng)耐量[20-21]。另外,現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為瘀血貫穿于ILD疾病始終,瘀血既是病理產(chǎn)物,又可作為致病因素導(dǎo)致病情不斷進(jìn)展,惡性循環(huán)[22-24]。瘀血證表現(xiàn)不僅包含舌象的異常等顯性因素[25],又包含肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)變化、細(xì)胞因子變化、凝血—纖溶系統(tǒng)失衡等微觀變化[26]。本研究未明確顯示瘀血證的原因在于黯紫舌、舌有瘀斑、肌膚甲錯(cuò)等特異表現(xiàn)較少;另一原因未能收集患者的血液動(dòng)力學(xué)等微觀變化指標(biāo)。筆者認(rèn)為腎證、瘀血證是F-ILD重要的病機(jī),因此下一階段應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本獲得更全面的F-ILD相關(guān)證素,且應(yīng)針對(duì)瘀血證等難辨證素尋找新的敏感診斷依據(jù),為F-ILD的診治轉(zhuǎn)歸提供參考。

4 小結(jié)

綜上所述,本研究通過證素研究和癥狀群分析相結(jié)合的方式,提煉出F-ILD的14個(gè)核心癥狀,歸納分析可以反映疾病本質(zhì)的3個(gè)病位證素、7個(gè)病性證素,進(jìn)一步為F-ILD屬“肺痿”范疇提供了依據(jù)。雖然本研究基于因子分析和隱結(jié)構(gòu)兩種分析方法初步得出了F-ILD的癥—證規(guī)律,但仍存在樣本量不足、部分證素敏感度弱、病人GAP分期不明的不足之處,此后應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,開展各期F-ILD患者證素的臨床研究,動(dòng)態(tài)把握F-ILD疾病的發(fā)展規(guī)律,提高對(duì)其病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)。