王 倬 桂 林 康現(xiàn)武 卞紅磊

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是臨床上常見的腸道炎癥性疾病,以反復(fù)腹瀉、腹痛、黏液膿血便和里急后重為主要臨床癥狀,嚴(yán)重者可出現(xiàn)腸出血、腸梗阻甚至腸穿孔[1]。目前,UC的治療藥物包括氨基水楊酸制劑、免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素等,但這些藥物不良反應(yīng)較大,部分患者因不能耐受而終止治療[2,3]。

近年來(lái)有研究顯示,UC患者的腸道菌群較正常人發(fā)生改變,且腸道菌群失調(diào)在UC的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用[4,5]。益生菌制劑的主要成分為不同種類的腸道益生菌,可改善患者的腸道菌群失調(diào),提高腸道免疫功能[6]。目前,雙歧桿菌和布拉酵母菌等部分益生菌制劑已被證實(shí)可以改善UC患者的臨床癥狀[7,8]。然而,尚無(wú)研究直接將不同菌種在UC中的療效進(jìn)行比較。因此,本研究旨在通過(guò)比較不同益生菌制劑在活動(dòng)期輕、中度UC患者中的療效,從而為益生菌在UC中的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

資料與方法

1.一般資料:選取2017年4月～2019年12月河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院收治的活動(dòng)期輕、中度UC患者,納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(2018年,北京)》[9]中活動(dòng)期輕、中度UC的診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)病理學(xué)檢查確診;②年齡>18歲且<75歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①腸道器質(zhì)性病變或其他類型腸道疾病者;②兩周內(nèi)使用過(guò)益生菌、抗生素、激素或免疫抑制劑;③合并嚴(yán)重心臟、肝臟和腎臟疾病;④哺乳期或孕期女性;⑤病例資料缺失者。最終共納入224例UC患者,其中男性118例,女性106例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(n=32)和益生菌治療組(n=192),包括樂(lè)托爾組、米雅組、億活組、整腸生組、培菲康組和金雙歧組,每個(gè)亞組均32例,各組患者在年齡 (40.22±6.36歲vs 39.63±6.64歲 vs 40.66±5.73歲 vs 41.03±6.94歲vs 40.72±5.71歲vs 40.53±5.21歲vs 40.00±5.41歲)、男性/女性為(16/16) vs (15/17) vs (15/17) vs (17/15) vs (16/16) vs (16/16) vs (15/17)、病程(3.12±1.20年 vs 3.24±1.42年 vs 3.29±1.73年 vs 3.21±1.54年 vs 3.08±1.57年 vs 3.25±1.34年 vs 3.16±1.46年)和病情嚴(yán)重程度[輕度/中度 (17/15) vs (15/17) vs (16/16) vs (16/16) vs (16/16) vs (15/17) vs (15/17)]比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審批同意(倫理學(xué)審批號(hào):2017-1928)。

2.方法: 對(duì)照組患者均給予營(yíng)養(yǎng)支持、補(bǔ)液、柳氮磺胺吡啶(3g/d)或美沙拉嗪(3g/d)等基礎(chǔ)治療。益生菌治療組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用益生菌治療。其中,樂(lè)托爾組口服樂(lè)托爾(口服乳桿菌LB散),每天2次,每次1袋(800mg);米雅組口服米雅(酪酸梭菌活菌),每天3次,每次1袋(40mg);億活組口服億活(布拉酵母菌),每天2次,每次2袋(250毫克/袋);整腸生組口服整腸生(地衣芽胞桿菌活菌),每天3次,每次2粒(250毫克/粒);培菲康組口服培菲康(雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌三聯(lián)制劑),每天2次,每次2粒(210毫克/粒);金雙歧組口服金雙歧(雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌三聯(lián)制劑),每天3次,每次4粒(500毫克/粒)。兩組均持續(xù)治療 2 個(gè)月。

3.觀察指標(biāo):(1)改良Mayo評(píng)分:各組患者均于治療前后,進(jìn)行改良Mayo評(píng)分,評(píng)價(jià)指標(biāo)包括排便次數(shù)、便血和內(nèi)鏡下病變等,評(píng)分越高,提示患者的病情越重[10]。(2)改良Baron內(nèi)鏡評(píng)分:各組患者均于治療前后,進(jìn)行改良Baron內(nèi)鏡評(píng)分,評(píng)價(jià)腸黏膜炎癥程度,評(píng)分越高,提示患者的腸道炎癥越重[11]。(3)療效評(píng)估:根據(jù)《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(2018年,北京)》標(biāo)準(zhǔn),評(píng)估各組患者的治療效果[9]。顯效為臨床癥狀消失,結(jié)腸鏡可見黏膜大致正常;有效為臨床癥狀基本消失,結(jié)腸鏡可見黏膜輕度炎癥;無(wú)效為臨床癥狀和結(jié)腸鏡復(fù)查均無(wú)改善?？傆行?%)=(有效病例數(shù)+顯效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。(4)腸道菌群分析:分別于治療前后收集各組患者的新鮮糞便1.0g,進(jìn)行連續(xù)稀釋,然后將其接種于選擇性培養(yǎng)液,分離和培養(yǎng)腸道菌群,并進(jìn)行定量分析。(5)血清檢測(cè):分別于治療前、后采集患者清晨空腹靜脈血4ml,離心后吸取上清液,酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清D-乳酸(D-LA)和內(nèi)毒素脂多糖(lipopdysaccharide,LPS)水平。

結(jié) 果

1.療效評(píng)估:對(duì)照組的總有效率為71.88%,樂(lè)托爾組的總有效率為84.38%,米雅組的總有效率為81.25%,億活組的總有效率為84.38%,整腸生組的總有效率為81.25%,培菲康組的總有效率為90.63%,金雙歧組的總有效率為93.75%。其中,培菲康組和金雙歧組的總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1)。

表1 各組患者的臨床療效比較

2.改良Mayo評(píng)分和改良Baron內(nèi)鏡評(píng)分比較:治療后,樂(lè)托爾組、米雅組、億活組、整腸生組、培菲康組和金雙歧組患者的改良Mayo評(píng)分和改良Baron內(nèi)鏡評(píng)分顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2)。

表2 各組患者治療后改良Mayo評(píng)分和改良Baron內(nèi)鏡評(píng)分比較

3.腸道菌群菌落比較:治療后,樂(lè)托爾組、米雅組、億活組、整腸生組、培菲康組和金雙歧組患者腸道雙歧桿菌和乳酸桿菌菌落數(shù)顯著高于對(duì)照組,腸球菌和腸桿菌菌落數(shù)顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表3、表4)。

表3 各組患者治療后雙歧桿菌和乳酸桿菌菌群比較

表4 各組患者治療后腸球菌和腸桿菌菌群比較

4.D-LA和LPS比較:治療后,托爾組、米雅組、億活組、整腸生組、培菲康組和金雙歧組患者血清D-LA和LPS均顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表5)。

表5 各組患者治療后D-LA和LPS表達(dá)比較

討 論

UC是臨床上常見的腸道炎癥性疾病,病變范圍多局限于腸黏膜和黏膜下層,以反復(fù)腹瀉、腹痛、黏液膿血便和里急后重為主要臨床癥狀。流行病學(xué)資料顯示, UC好發(fā)于青壯年,發(fā)病高峰期為20～49歲,發(fā)生率約為11.6/10萬(wàn),且呈逐年上升趨勢(shì)[12]。目前,UC的病因尚未完全明確,但有研究認(rèn)為,UC的發(fā)病與遺傳因素、自身免疫、感染、腸道菌群失調(diào)和飲食等多種因素密切相關(guān)。因此,開發(fā)針對(duì)UC的治療方法或藥物顯得格外重要。

益生菌是一類可以改善宿主微生態(tài)平衡,對(duì)宿主有益的活性微生物。目前,常見的益生菌包括乳桿菌、雙歧桿菌、布拉酵母菌、地衣芽胞桿菌活菌和酪酸梭菌等[13,14]。其中,雙歧桿菌、布拉酵母菌等部分益生菌制劑已被證實(shí)可以改善UC患者的臨床癥狀[4,15]。然而,尚無(wú)研究直接將不同菌種在UC中的療效進(jìn)行比較。因此,本研究比較了不同益生菌制劑在活動(dòng)期輕中度UC患者的中的療效。結(jié)果表明,口服益生菌可以提高UC患者的治療效果,降低改良Mayo評(píng)分和改良Baron內(nèi)鏡評(píng)分。進(jìn)一步研究表明,乳桿菌、酪酸梭菌、布拉酵母和地衣芽胞桿菌等單菌的療效不如多聯(lián)益生菌。

研究表明,腸道菌群失調(diào)是導(dǎo)致UC病情進(jìn)展的重要病因[16]。UC患者腸道菌群出現(xiàn)明顯失衡,主要表現(xiàn)為雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益菌群數(shù)量顯著降低,而腸球菌和腸桿菌等有害菌群數(shù)量明顯升高,而后者可以引起腸上皮的屏障功能障礙,并增強(qiáng)腸黏膜的免疫應(yīng)答,最終導(dǎo)致UC的疾病進(jìn)展[17]。作為活性微生物,益生菌可以通過(guò)增強(qiáng)有益菌群的活性或數(shù)量來(lái)逆轉(zhuǎn)腸道菌群失調(diào)[18,19]。例如,乳酸桿菌可以產(chǎn)生細(xì)菌素,阻止有害細(xì)菌的移位和黏附;雙歧桿菌可以分泌乙酸和乳酸,降低腸道pH值,進(jìn)而抑制有害菌群的繁殖;酪酸梭菌可以促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞修復(fù)和再生,發(fā)揮抗UC的作用;布拉酵母菌可以增強(qiáng)腸道免疫功能、維持腸道菌群平衡;地衣芽胞桿菌可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用,維持腸道微生態(tài)平衡。本研究評(píng)估了不同益生菌對(duì)UC患者腸道菌群的影響。結(jié)果表明,乳桿菌、酪酸梭菌、布拉酵母和地衣芽胞桿菌等益生菌均可以增加雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益菌群數(shù)量,降低腸球菌和腸桿菌等有害菌群數(shù)量。此外,益生菌可以降低UC患者血清D-LA和LPS,改善腸黏膜通透性,保護(hù)腸黏膜屏障功能。進(jìn)一步研究表明,多聯(lián)益生菌的治療效果優(yōu)于單菌。

綜上所述,益生菌能有效地改善UC患者的臨床癥狀,調(diào)節(jié)腸道菌群平衡、改善腸黏膜屏障功能,且多聯(lián)益生菌的治療效果優(yōu)于單菌。但本研究仍存在一些不足:①本研究的樣本量較小,可能影響實(shí)驗(yàn)的結(jié)果;②本研究為單中心研究,研究結(jié)論還有待于進(jìn)一步證實(shí)。