宋凱敏 宋純東

罕見病(rare disease)又稱為孤兒病(orphan disease),各國(guó)標(biāo)準(zhǔn)不一致。美國(guó)指患病人數(shù)少于20萬(wàn),發(fā)生率低于0.75‰的疾病;歐盟指發(fā)生率小于0.5‰的疾病;WHO指患病率為0.65‰～1.00‰的疾病[1]。罕見腎臟病作為一種重要類別,其在歐美地區(qū)患病率為0.6‰～0.8‰,在我國(guó)流行病學(xué)尚未統(tǒng)計(jì)[2]。幾乎所有接受腎臟替代治療的兒童和10%以上的成人都有遺傳性腎病,是造成終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)的第5常見原因[2]。2018年5月11日,國(guó)家5部門聯(lián)合發(fā)布了《第一批罕見病》目錄,共有121種,其中腎臟相關(guān)的罕見病為Alport綜合征(Alport syndrome,AS)、非典型溶血性尿毒癥綜合征(atypical haemolytic uraemic syndrome,aHUS)、先天性腎上腺發(fā)育不全(adrenal hypoplasia congenital,AHC)、IgG4相關(guān)性腎病(IgG4-related kidney disease,IgG4-RKD)、Fabry病(fabry disease,FD)、結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex,TSC)等。

一、Alport綜合征

AS又名眼-耳-腎綜合征,也稱遺傳性腎炎,臨床以持續(xù)性血尿、蛋白尿、進(jìn)行性腎功能衰竭并伴有感音神經(jīng)性聽力喪失、眼部疾病等為特點(diǎn)。AS遺傳方式有3種,大約85%的患者為X連鎖顯性遺傳型,15%左右的患者為常染色體隱性遺傳型,極少患者為常染色體顯性遺傳型[3]。90%的男性患者和10%左右的女性患者會(huì)導(dǎo)致ESRD,在達(dá)到ESRD的成人患者占0.2%～0.6%[4]。

1.發(fā)病機(jī)制:AS是由COL4A3、COL4A4和COL4A5基因突變引起的,這些基因編碼腎臟腎小球基膜(glomerular basement membrane,GBM)的組成部分中Ⅳ型膠原蛋白,以保持GBM的強(qiáng)度和完整性[5]。當(dāng)COL4A3、COL4A4和COL4A5基因突變時(shí),這些基因編碼的Ⅳ型膠原蛋白三聚體被破壞。

2.診斷:AS的診斷在過(guò)去幾十年中不斷演變,從最初的臨床表現(xiàn)到腎組織電鏡典型的GBM病理改變,再到目前的基因檢測(cè),其中腎活檢是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。

3.治療進(jìn)展:目前沒有根治辦法,治療重點(diǎn)是降低蛋白尿,減緩腎臟病進(jìn)展。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑是治療AS首選藥,可減慢其腎臟病進(jìn)展,但不能停止其最終進(jìn)展為ESRD[7]。免疫抑制劑環(huán)孢素A(cyclosporin A,CSA)與他克莫司(FK506)可直接改變GBM通透性,改善腎臟血流動(dòng)力學(xué),降低尿蛋白,但因腎毒性臨床應(yīng)用仍有爭(zhēng)議[8,9]。目前巴多松龍(NCT03019185)、抗miRNA-21(NCT02855268)藥物在AS患者的部分臨床試驗(yàn)已結(jié)束,主要結(jié)果是不良事件及GFR變化[10]。近年來(lái),控制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、干細(xì)胞治療及基因治療也正在研究中,ESRD的患者可腎替代治療[11]。

二、非典型性溶性性尿毒癥綜合征

aHUS又稱非腹瀉相關(guān)型HUS(D-HUS),是以微血管病性溶血性貧血、血小板減少及急性腎衰竭三聯(lián)征為特征的一類臨床綜合征。aHUS主要是通過(guò)常染色體遺傳的多基因遺傳病,一般呈散發(fā)性和家族性,兒童及成人均可發(fā)病,年發(fā)生率為(0.23～1.90)/100萬(wàn)人,60%～67%的患者在18歲以下發(fā)病,50%的患者進(jìn)展為ESRD[12]。

1.發(fā)病機(jī)制:aHUS是由遺傳因素決定的補(bǔ)體替代途徑失調(diào)而引起的血栓性微血管病(term thrombotic microangiopathy,TMA)。40%～60%的患者在補(bǔ)體級(jí)聯(lián)區(qū)域檢測(cè)到基因改變,現(xiàn)在已經(jīng)確定超過(guò)10種不同基因的突變,其中最常見是H因子相關(guān)突變,當(dāng)基因突變或補(bǔ)體因子自身抗體形成時(shí),致微小血管內(nèi)血栓的形成[13]。

2.診斷:目前沒有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)。兒童與成人在診斷aHUS之前要排除的條件相對(duì)不同。2019年aHUS診療共識(shí)提出,對(duì)于患有TMA和任何器官損傷的患者,應(yīng)進(jìn)行STEC和ADAMTS13活性測(cè)定[14]。所有ADAMTS13活性正常(≥10%)的STEC陰性患者均應(yīng)懷疑aHUS。

3.治療進(jìn)展:aHUS治療目標(biāo)主要是補(bǔ)體功能的恢復(fù)。血漿療法(plasma therapy,PT)是aHUS的首選,在對(duì)PT無(wú)反應(yīng)疑似aHUS患者用補(bǔ)體調(diào)節(jié)劑,依庫(kù)珠單抗是首個(gè)且目前唯一獲準(zhǔn)用于一線治療的藥物,其可改善腎功能及降低aHUS復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),增加其腎移植成功的概率,但長(zhǎng)期使用安全性尚不清楚,如高發(fā)腦膜炎球菌感染風(fēng)險(xiǎn)等[13]。2019年雷夫利珠單抗被批準(zhǔn)用于aHUS,其比依庫(kù)珠單抗半衰期維持時(shí)間長(zhǎng),不良反應(yīng)發(fā)生率低,治療費(fèi)用低,未來(lái)可能替代依庫(kù)珠單抗,成為一線治療用藥[15]。aHUS患者ESRD時(shí)接受透析或腎臟移植治療,移植物存活率低,且復(fù)發(fā)率高達(dá)60%[14]。

三、先天性腎上腺發(fā)育不全

AHC是罕見的家族性X染色體連鎖隱性遺傳病,患者為男性,大多數(shù)患者多在嬰兒期和青少年出現(xiàn)癥狀,常表現(xiàn)出腎上腺功能低下,并且多可合并青春期第二性征不發(fā)育。據(jù)報(bào)道,國(guó)外發(fā)生率為1/140000～1/120000,國(guó)內(nèi)尚無(wú)其發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)[16]。AHC的典型癥狀是嬰兒期和青少年期的色素沉著過(guò)度和離子紊亂,在青春期有促性腺激素性性腺功能減退(hypogonadotropic hypogonadism,HH)癥狀。AHC易被誤診,如不及時(shí)治療,可導(dǎo)致死亡。

1.發(fā)病機(jī)制:本病是染色體Xp21上NROB1基因編碼轉(zhuǎn)錄因子1(DAX-1)關(guān)鍵區(qū)域突變或缺失所致。DAX-1是參與類固醇生成途徑和下丘腦-垂體-性腺軸各個(gè)水平的基因的轉(zhuǎn)錄抑制因子,其功能喪失與腎上腺發(fā)育不全和生殖功能障礙有關(guān)[17]。NROB1基因現(xiàn)已報(bào)道超過(guò)200種變體,不同突變類型在不同個(gè)體中會(huì)有所不同和生殖表型,即使來(lái)源于相同突變,也可能有不同的臨床表現(xiàn)[18]。

2.診斷:AHC診斷主要是依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)及基因測(cè)序。本病的臨床表現(xiàn)范圍很大,實(shí)驗(yàn)室檢查激素分泌水平個(gè)體波動(dòng)較大,超聲示腎上腺皮質(zhì)(幾乎)缺失,CT示腎上腺腺體發(fā)育欠佳,MRI示垂體多無(wú)明顯異常,臨床常需通過(guò)基因檢測(cè)明確診斷。

3.治療進(jìn)展:目前治療AHC仍然是終身類固醇替代療法及促進(jìn)發(fā)育和生育,類固醇替代治療主要包括糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)替代、鹽皮質(zhì)激素(mineralocorticoid,MC)替代,目前常用氫化可的松及氟輕可的松,但是無(wú)推薦劑量,主要依靠臨床經(jīng)驗(yàn)找到控制病情且不良反應(yīng)最小的劑量[19]。在發(fā)育和生育上,可使用睪酮或絨毛膜促性腺激素,但在青春期前不建議使用,有骨齡提前閉合風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)分子對(duì)接延長(zhǎng)性早熟,增強(qiáng)下丘腦-垂體-性腺/腎上腺軸反應(yīng),為今后治療AHC提出新的治療方向[20]。

四、IgG4相關(guān)性腎病

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是由免疫介導(dǎo)的慢性炎癥伴纖維化疾病,可累及全身多個(gè)器官和組織,當(dāng)其累及腎臟時(shí)被稱為IgG4-RKD,占IgG4-RD病例的10%～27%,其中最常見的表現(xiàn)為腎小管和間質(zhì)受累,常表現(xiàn)為腎功能不全及微量蛋白尿[21]。本病多影響中老年,以男性為主,在日本占全國(guó)腎活檢的0.67%,其他國(guó)家尚無(wú)統(tǒng)計(jì)[22]。

1.發(fā)病機(jī)制:(1)遺傳機(jī)制尤其是與自噬、壞死性凋亡和黏附分子等相關(guān)的基因的表達(dá)。(2)在免疫細(xì)胞中免疫相關(guān)信號(hào)通路激活,血清及組織內(nèi)IgG4水平升高既是誘發(fā)因素,又是結(jié)局,尤其是T淋巴細(xì)胞免疫參與發(fā)病[23]。(3)觸發(fā)因素,例如感染因素、環(huán)境因素等,腫瘤或者長(zhǎng)期接觸有毒物質(zhì)易引起機(jī)體免疫異常,患病風(fēng)險(xiǎn)增加[24]。

2.診斷:IgG4-RKD診斷應(yīng)排除自身免疫性疾病和其他系統(tǒng)性淋巴結(jié)節(jié)疾病。診斷時(shí)主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及組織病理進(jìn)行檢測(cè)[25]。

3.治療進(jìn)展:目前尚無(wú)規(guī)范的治療標(biāo)準(zhǔn),糖皮質(zhì)激素是治療IgG4-RKD的首選藥物,但易復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率可高達(dá)60%[24,26];單用皮質(zhì)類固醇治療無(wú)效時(shí),需聯(lián)合免疫抑制劑,常用的有霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)和環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)等,1年后其復(fù)發(fā)率分別降至20%和12%[27]。當(dāng)患者病情控制不佳考慮激素聯(lián)合生物制劑,如利妥昔單抗、奧濱尤妥珠單抗等,已被證實(shí)在IgG4-RKD治療有效,但因治療費(fèi)用高,缺乏大樣本量的數(shù)據(jù)支持[28]。IgG4-RKD患者接受腎移植后該病也可能會(huì)復(fù)發(fā)[29]。

五、Fabry病

FD是X連鎖基因突變導(dǎo)致α-半乳糖苷酶A(α-GalA)缺乏,引起溶酶體中性鞘糖脂和球三糖神經(jīng)酰胺(Gb3)大量堆積在全身器官,所導(dǎo)致組織功能障礙的遺傳性疾病。FD可在任何年齡發(fā)病,男性多于女性。FD腎臟受累可伴有進(jìn)行性的蛋白尿,并有腎小球?yàn)V過(guò)率下降,在數(shù)年內(nèi)導(dǎo)致ESRD的發(fā)生[30]。

1.發(fā)病機(jī)制:FD是由X染色體(Xq22.1區(qū))上GLA基因突變所導(dǎo)致的α-GalA缺乏,當(dāng)機(jī)體α-GalA缺乏時(shí),Gb3持續(xù)在細(xì)胞中積累時(shí)可導(dǎo)致主要器官衰竭和過(guò)早死亡。除Gb3外,球三糖基鞘氨醇(Lyso-Gb3)是α-GalA抑制劑,在FD患者表達(dá)水平升高,Lyso-Gb3是否參與FD發(fā)病還有待于進(jìn)一步研究[31]。

2.診斷:診斷FD主要依靠家族史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、組織病理檢測(cè)及基因檢測(cè)?；颊吲R床表現(xiàn)多樣,實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)血漿或白細(xì)胞中α-GalA活性,血漿和尿液中Gb3與Lyso-Gb3水平、尿胱抑素-C是早期變化的標(biāo)志物[32];基因檢測(cè)是識(shí)別精確突變及指導(dǎo)治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”,而腎活檢是FD腎病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[33]。

3.治療進(jìn)展:FD腎病治療是在傳統(tǒng)對(duì)癥治療基礎(chǔ)上,主要從兩個(gè)角度入手,一是增加α-GalA活性,如酶替代療法,常用阿加糖酶α和阿加糖酶β,早期及時(shí)應(yīng)用效果好,而延遲診斷進(jìn)展為ERSD而進(jìn)行腎移植的患者,ERT在腎移植后移植物、腎外及患者存活率方面都具有保護(hù)作用[34]。FDA批準(zhǔn)將migalastat化學(xué)伴侶作為ERT的替代療法,但GFR<30ml/min的患者慎用,其對(duì)腎移植后效果怎樣目前暫無(wú)研究。另一方面是讓Gb3生成減少,即底物抑制治療,如底物減少療法、底物毒性干擾療法等?；蛑委熞渤蔀橹委烣D的研究方向。

六、結(jié)節(jié)性硬化癥

TSC是常染色體顯性遺傳的多組織和器官發(fā)育異常,以良性腫瘤(包括錯(cuò)構(gòu)瘤)為特征的罕見綜合征。TSC臨床表現(xiàn)高度異質(zhì),最常累及皮膚和腎臟,其中腎臟病變是TSC成人發(fā)病和死亡的主要原因。TSC相關(guān)腎病最常見的是腎血管平滑肌脂肪瘤、腎囊腫及嗜酸細(xì)胞瘤,80%患者為腎血管平滑肌脂肪瘤,TSC患者女性比男性腎臟受累嚴(yán)重[37]。

1.發(fā)病機(jī)制:TSC是由TSC1或TSC2基因突變引起mTOR過(guò)度激活,導(dǎo)致細(xì)胞不受調(diào)控的增殖和身體各個(gè)器官的錯(cuò)構(gòu)瘤形成。TSC2比TSC1基因突變患者血管平滑肌脂肪瘤和囊腫的發(fā)生率和嚴(yán)重程度增加。

2.診斷:2012年國(guó)際TSC共識(shí)小組修訂TSC診斷標(biāo)準(zhǔn),包括臨床診斷+基因診斷,臨床診斷其中明確指出僅有腎血管平滑肌脂肪瘤和淋巴管肌瘤病兩個(gè)主要特征,無(wú)其他特征不能確診TSC。基因檢測(cè)到TSC1或TSC2突變可以診斷TSC,但基因檢測(cè)陰性并不能排除TSC。

3.治療進(jìn)展:目前治療方案主要是對(duì)癥治療,mTOR抑制劑是一線治療方案,如西羅莫司、依維莫司等,只能延遲但并不能抑制囊腫的增長(zhǎng),具有良好的安全性。瘤體破裂出血的首選選擇性腎動(dòng)脈栓塞,可以根據(jù)需要加用類固醇激素;射頻或微波可以作為腎動(dòng)脈栓塞的替代治療,而對(duì)于mTOR抑制劑治療無(wú)效、進(jìn)展、惡性腫瘤傾向、出血緊急治療以及接受保留腎單位的患者,可以選擇手術(shù)治療。

綜上所述,隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平的發(fā)展,對(duì)罕見腎臟病的早期篩查、診斷、治療逐漸成為可能,而罕見病的種類也遠(yuǎn)不止公布的121種,本文只是列舉了其中幾種與腎臟相關(guān)罕見病的發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展。罕見腎臟病多是一種終身性疾病,需要定期監(jiān)測(cè),但目前仍面臨診斷率低、缺乏有效治療手段、藥物價(jià)格高及納入醫(yī)保等多方面問題,早期識(shí)別罕見腎臟病并逐漸探索新藥物治療可以減輕患者及家庭的負(fù)擔(dān)。