榮萍萍 黃宇玲 張欣悅 李 挺 楊永娜 邢彩耐 劉文博 李淑鈺 楊文琦 劉 寧 曹新營 刁增利

《中國心血管健康與疾病報(bào)告2020》 指出,目前我國冠心病患病人數(shù)達(dá)1139萬,且發(fā)生率和病死率呈持續(xù)增長趨勢[1]。除此之外,冠心病在年輕人群中發(fā)病比例正在逐年增加。2010年我國住院或門診就診的青年冠心病的占比為1.2%,而2014年則上升至1.7%,這提示冠心病早發(fā)或年輕化趨勢顯著[2]。一些專家預(yù)計(jì),如果該趨勢不能得到有效的控制,在20～30年內(nèi),冠心病患者的數(shù)量將會(huì)增長4倍。NCEP-ATPIII將發(fā)病年齡男性≤55歲、女性≤65歲的冠心病定義為早發(fā)冠心病[3]。早發(fā)冠心病在傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素、臨床表型、冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)等方面都有其自身特點(diǎn),是有別于晚發(fā)冠心病的獨(dú)特冠心病類型[4,5]。早發(fā)冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生早,病程進(jìn)展迅速,一旦發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈事件,可能預(yù)后不佳,因此對(duì)早發(fā)冠心病早期診斷、早期干預(yù)尤為重要。

早發(fā)冠心病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,以往研究證實(shí)炎性反應(yīng)和脂質(zhì)代謝之間的相互作用貫穿于冠狀動(dòng)脈血管病變的起始和進(jìn)展過程[6]。中性粒細(xì)胞作為炎癥細(xì)胞的重要組成部分,參與冠心病病理生理過程的各個(gè)階段,在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中起促炎、促氧化作用[7]。而高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)是一種重要的脂類代謝指標(biāo),研究發(fā)現(xiàn)其可抑制中性粒細(xì)胞的活化和遷移,在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮抗炎、抗氧化作用[8,9]。近年來,由這兩個(gè)指標(biāo)衍生出的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與HDL-C比值(neutrophil to high density lipoprotein cholesterol ratio,NHR) 作為新型的炎癥標(biāo)志物,逐漸被大家重視。有研究發(fā)現(xiàn),NHR是老年急性心肌梗死患者發(fā)生死亡事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且與冠狀動(dòng)脈病變程度呈正相關(guān)[10]。但其與早發(fā)冠心病的相關(guān)研究較少。為此,本研究旨在探討NHR與早發(fā)冠心病的相關(guān)性。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:選擇2021年10月～2022年3月于華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院且首次行冠狀動(dòng)脈造影的139例患者,男性69例及女性70例。納入標(biāo)準(zhǔn):①男性≤55歲、女性≤65歲;②簽署知情同意書且行冠狀動(dòng)脈1造影檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往行冠狀動(dòng)脈造影、介入治療或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)者;②入院前2周內(nèi)服用阿司匹林、任何他汀類及其他影響血脂水平的藥物者;③急性心肌梗死者;④合并感染性疾病者或肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害者;⑤近期有行外科手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷者,或合并惡性腫瘤者;⑥合并自身免疫性疾病者。本研究已通過華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理學(xué)審批號(hào):202103022)。

2.研究方法:收集患者的年齡、性別、體重指數(shù),個(gè)人史(吸煙、飲酒史)、合并疾病(高血壓、糖尿病)等。吸煙定義為每日至少吸1支煙且持續(xù)時(shí)間>1年或長期吸煙戒煙不足1年者;飲酒定義為平均每周飲酒50g(白酒、啤酒、果酒等按相當(dāng)于酒精含量計(jì)算)及以上連續(xù)1年以上者或長期飲酒戒酒不足1年者[11]。所有研究對(duì)象均于入院次日(禁食12h后)采肘靜脈血4ml,應(yīng)用ABX80血細(xì)胞分析儀(法國Horiba公司)測定白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。應(yīng)用AU5800全自動(dòng)生化分析儀(美國Beckman公司)測定肝功能、腎功能、血脂、血糖等指標(biāo),同時(shí)根據(jù)公式NHR中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/HDL-C計(jì)算得出。冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果至少由兩名從事心內(nèi)科介入的高年資醫(yī)生進(jìn)行判讀和分析,冠心病的診斷符合至少1支冠狀動(dòng)脈血管直徑狹窄≥50%,并根據(jù)Gensini積分評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄程度進(jìn)行定量評(píng)估[12,13]。分組:根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果,將研究對(duì)象分為早發(fā)冠心病組87例和非冠心病組52例。早發(fā)冠心病組前降支病變者75例(86.21%)、回旋支病變者55例(63.22%)、左主干病變者2例(2.30%)、右冠狀動(dòng)脈病變者47例(54.02%)、多支冠狀動(dòng)脈病變者59例(67.82%)。

結(jié) 果

1.兩組患者基線資料比較:早發(fā)冠心病組空腹血糖水平、Gensini積分高于非冠心病組,高血壓、糖尿病的比例高于非冠心病組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.兩組患者血常規(guī)及血脂指標(biāo)比較:早發(fā)冠心病組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)及NHR水平高于非冠心病組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見表2。

表2 兩組患者血常規(guī)及血脂指標(biāo)比較

3.增加早發(fā)冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的多因素Logistic回歸分析:以是否早發(fā)冠心病為因變量,NHR為自變量,校正男性、年齡、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、甘油三酯、總膽固醇、LDL-C后,多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,NHR水平升高可增加早發(fā)冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),NHR每增加1,早發(fā)冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加50%(OR=1.50,95%CI:1.06～2.14,P=0.02),詳見表3。

表3 增加早發(fā)冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的多因素Logistic回歸分析

4.NHR與Gensini積分的相關(guān)性分析:Spearman相關(guān)分析顯示NHR與Gensini積分呈正相關(guān)(r=0.18,P=0.03),詳見圖1。

5.中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、HDL-C、NHR對(duì)早發(fā)冠心病診斷的預(yù)測價(jià)值:以是否早發(fā)冠心病為狀態(tài)變量,以中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、HDL-C、NHR為檢測變量建立ROC曲線,結(jié)果顯示,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的ROC曲線下面積(AUC)為0.61(95%CI:0.51～0.71,P=0.03),敏感度為69.00%,特異性為51.90%,截?cái)嘀禐?.21。NHR的ROC曲線下面積(AUC)為0.64(95%CI:0.54～0.74,P<0.01),敏感度為51.70%,特異性為71.20%,截?cái)嘀禐?.07。研究未發(fā)現(xiàn)HDL-C對(duì)早發(fā)冠心病的診斷有預(yù)測價(jià)值(P=0.07),詳見圖2。

圖2 NHR、HDL-C和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的ROC曲線

討 論

炎性反應(yīng)和脂質(zhì)代謝聯(lián)系緊密,在冠心病發(fā)生、發(fā)展中相互作用和影響,炎性反應(yīng)促進(jìn)脂質(zhì)的攝取和蓄積,脂質(zhì)代謝異常誘發(fā)炎性反應(yīng)[9]。作為新型炎性反應(yīng)標(biāo)志物,NHR可代表炎性反應(yīng)和脂質(zhì)代謝之間的平衡狀態(tài)。有研究顯示NHR無論是在普通人群還是在冠心病人群的隨訪研究中,其對(duì)心血管疾病的遠(yuǎn)期預(yù)后價(jià)值均優(yōu)于其他比值,如單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與HDL-C比值(MHR)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(NLR)等,因此NHR被越來越多國內(nèi)外研究者關(guān)注[10,14]。

中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是機(jī)體持續(xù)炎癥的標(biāo)志,也是心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測因子[15]。Klopf等[16]研究發(fā)現(xiàn),外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展相關(guān)。本研究觀察到早發(fā)冠心病組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高于非冠心病組,其診斷冠心病的最佳截?cái)嘀禐?.21,其對(duì)應(yīng)的ROC曲線下面積為0.61(95%CI:0.51～0.71,P=0.03),敏感度為69.00%,特異性為51.90%,這提示中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在早發(fā)冠心病發(fā)生和發(fā)展中有一定作用。這與Chen等[17]研究結(jié)果類似。該研究應(yīng)用Cytodiff流式細(xì)胞儀比較了40例冠心病患者和40例健康對(duì)照者之間16個(gè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)亞群的分布和計(jì)數(shù),結(jié)果顯示冠心病組患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等白細(xì)胞計(jì)數(shù)亞群計(jì)數(shù)高于健康對(duì)照組,表明白細(xì)胞計(jì)數(shù)亞群可作為冠心病診斷的潛在生物學(xué)標(biāo)志物。

HDL-C作為一種典型的脂質(zhì)相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物,有證據(jù)表明HDL-C水平與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[18]。據(jù)估計(jì),HDL-C水平每增加1mg/dl,男性冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低2%,女性冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低3%[19]。但這種作用可能因性別、年齡而有所不同[20]。本研究未觀察到早發(fā)冠心病人群HDL-C水平降低,也未發(fā)現(xiàn)其對(duì)早發(fā)冠心病診斷有一定的預(yù)測價(jià)值,可能與研究對(duì)象為低齡人群和樣本量偏小有關(guān)。

NHR作為炎癥聯(lián)合脂質(zhì)代謝的綜合性指標(biāo),與早發(fā)冠心病的相關(guān)研究數(shù)據(jù)較少。本研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)冠心病組NHR水平明顯高于非冠心病組(3.32±1.35 vs 2.73±1.24,P=0.01)。為進(jìn)一步探究NHR與早發(fā)冠心病的關(guān)系,進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示NHR水平升高可增加早發(fā)冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),NHR每增加1,早發(fā)冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加50%,其OR值為1.50(95%CI:1.06～2.14,P=0.02),且NHR與冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān)(r=0.18,P=0.03)。該結(jié)果與Kou等[21]、Huang等[10]等研究結(jié)果類似。Kou等研究包括404例接受冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的研究對(duì)象,根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的結(jié)果將患者分為冠心病組155例、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化組49例及對(duì)照組200例,研究發(fā)現(xiàn)冠心病組NHR水平高于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化組和對(duì)照組,NHR與冠狀動(dòng)脈狹窄程度Gensini積分呈正相關(guān)(r=0.23,P<0.01),校正性別、年齡等混雜因素后,多因素回歸分析顯示NHR為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.16,95%CI:1.03～1.31,P=0.01)[21]。Huang等研究共納入528例急性心肌梗死患者,以NHR中位數(shù)進(jìn)行分組,平均隨訪673.85±14.32天,研究結(jié)果顯示,NHR是老年急性心肌梗死患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=1.96,95%CI:1.02～3.75,P=0.04),NHR與冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度亦呈正相關(guān)(r=0.15,P<0.01)[10]。以上研究均提示在臨床中,應(yīng)用NHR可能有助于預(yù)測冠心病的診斷以及評(píng)估冠狀動(dòng)脈的嚴(yán)重程度。

在對(duì)早發(fā)冠心病診斷的預(yù)測價(jià)值方面,本研究發(fā)現(xiàn)NHR、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的ROC曲線下面積分別為0.64(95%CI:0.54～0.74)、0.61(95%CI:0.51～0.71),提示在早發(fā)冠心病的預(yù)測價(jià)值方面,NHR這一衍生的指標(biāo)比單一參數(shù)指標(biāo)更可靠。分析其原因可能為冠心病人群體內(nèi)炎性反應(yīng)相對(duì)增強(qiáng)與脂質(zhì)代謝失衡。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)占白細(xì)胞計(jì)數(shù)的主要部分,被認(rèn)為是炎性反應(yīng)的第一線,在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中大量存在,一方面其釋放的髓過氧化物酶等,可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化[16]。另一方面中性粒細(xì)胞活化與血小板的連續(xù)相互作用,引起微小血管的堵塞,最終致心肌細(xì)胞的供血、供氧失衡,發(fā)生心血管不良事件[15]。相比之下,HDL-C一方面可以將外周組織中多余的膽固醇轉(zhuǎn)移至肝臟使其排泄,另一方面抑制內(nèi)皮細(xì)胞上黏附分子的表達(dá),改善內(nèi)皮功能,減少炎性反應(yīng),還可抑制LDL-C的氧化,由此來發(fā)揮抗冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的作用[18,19]。

研究表明,冠心病是一種慢性炎癥性疾病,炎癥的慢性進(jìn)展可促使HDL-C的功能和蛋白質(zhì)組成都發(fā)生改變,使其抗炎作用削弱,反而轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺仔约?xì)胞因子進(jìn)一步促進(jìn)炎性反應(yīng),同時(shí)使HDL-C自身被氧化為功能失調(diào)的脂蛋白,減弱或喪失其保護(hù)血管內(nèi)皮功能,從而加速動(dòng)脈硬化的進(jìn)程[22～24]。由此可見,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與HDL-C在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中相互影響,兩者在血液中的相對(duì)含量對(duì)冠心病的發(fā)生、發(fā)展起重要作用。因此,NHR這一綜合指標(biāo)在冠心病診斷的預(yù)測價(jià)值方面比單一指標(biāo)更為可靠。

本研究存在一定局限性:①本研究為單中心研究,且納入的樣本量相對(duì)較小;②本研究未將NHR與其他炎癥標(biāo)志物進(jìn)行比較。因此,有待于進(jìn)一步開展大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)予以驗(yàn)證。

綜上所述,NHR水平升高可增加早發(fā)冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),與冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān),并對(duì)早發(fā)冠心病的診斷有一定的預(yù)測價(jià)值。NHR在臨床中可直接根據(jù)患者入院時(shí)的全血測定來獲取,相對(duì)廉價(jià)、快速且簡單易得,可作為早發(fā)冠心病的診斷及病情評(píng)估的篩查指標(biāo),值得在臨床中予以推廣。