熊 秦 王萬州 羅小云 饒本強

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺動脈血栓栓塞癥(pulmonary embolism,PE),是一種發(fā)病隱匿、臨床癥狀不典型且患病率、致殘率及病死率高的疾病,術(shù)后VTE發(fā)生率約為1/3[1～3]。大部分住院患者具有至少一項以上的VTE危險因素,危險因素的相互作用會進一步增加VTE的發(fā)生率,因此探討術(shù)后住院患者VTE危險因素就具有了重要意義[4]。

然而目前國內(nèi)對于術(shù)后VTE患者危險因素的探究不夠充分,大部分的相關(guān)文獻報道集中在某一單一術(shù)式后的VTE危險因素研究,缺乏針對術(shù)后患者的整體探究,且研究例數(shù)不多,少有大規(guī)模研究樣本,研究年份較短,缺乏連續(xù)性的長年追蹤研究。首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院從2014年開始啟動“無栓醫(yī)院”建設,構(gòu)建院內(nèi)VTE防治團隊,是國內(nèi)較早開始進行VTE防治研究的醫(yī)院,同時從2017年開始對全院所有新發(fā)VTE患者進行回顧性根因分析,筆者醫(yī)院2017年開始依托信息化開展VTE防治,并設計VTE病例根因分析表對所有新發(fā)病例進行根因分析,本研究通過多年連續(xù)性大規(guī)模數(shù)據(jù)追蹤收集,旨在對所有術(shù)后患者VTE相關(guān)危險因素進行探究,以期能有效的識別相關(guān)高危人群,促進院內(nèi)VTE的防治管理。

對象與方法

1.研究對象:本研究采用回顧性病例對照實驗設計,連續(xù)性收集首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院2017年3月～2020年3月術(shù)后新發(fā)確診VTE患者302例作為病例組,病例組納入標準:新發(fā)VTE患者手術(shù)患者,即既往未發(fā)生過VTE,住院期間術(shù)后出現(xiàn)VTE,住院期間經(jīng)下肢血管超聲確診患者。排除標準:①因VTE首診入院患者;②3個月內(nèi)重復出現(xiàn)VTE患者。隨機選擇同期入院的302例未發(fā)生VTE患者作為對照組。對照組納入標準:手術(shù)患者,住院期間術(shù)后未確診VTE,經(jīng)血管彩色多普勒超聲證實無DVT;排除標準:既往被確診過VTE患者。本回顧性研究獲筆者醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會審核批準[倫理學審批號:sjtky11-1x-2020(62)],并獲取患者知情同意。

2.患者臨床資料及危險因素選擇:本研究參考相關(guān)血栓評估量表、既往臨床研究及院內(nèi)VTE防治專家組意見,選取年齡、性別、住院天數(shù)、糖尿病、肥胖、急性心肌梗死、慢性心力衰竭、起搏器、急性腦卒中偏癱、腫瘤、抗腫瘤治療、中心靜脈置管、糖皮質(zhì)激素、機械通氣、住ICU、手術(shù)時長、Caprini風險評分等級、出血風險級別、D二聚體水平共19個臨床因素作為探究,均為現(xiàn)病史情況,所有患者術(shù)前及術(shù)后均未進行預防性抗栓治療。其中,Caprini風險評分及出血風險級別依據(jù)標準化量表及北京市院內(nèi)靜脈血栓栓塞癥防治文件標準{京醫(yī)管醫(yī)護[2018]26號}進行劃分[5]。D-二聚體劃分標準,依據(jù)國內(nèi)專家共識指南,按照D-二聚體數(shù)值是否正常,以500ng/ml作為劃分標準[6]。

結(jié) 果

1.基本信息:本研究共納入術(shù)后VTE病例及對照各302例,其中病例組及對照組的年齡分別為70.1±12.9歲及58.3±19.0歲(P<0.001),女性比例分別為56.3%及44.4%(P<0.004),住院天數(shù)分別為25.7±17.2天及14.4±10.7天(P<0.001)。

2.術(shù)后VTE患者單因素分析:對術(shù)后VTE患者相關(guān)危險因素進行分析,以P<0.05作為篩選水平,統(tǒng)計結(jié)果顯示,年齡(≥75歲)、性別、住院天數(shù)、手術(shù)時長、急性心肌梗死、急性腦卒中偏癱、抗腫瘤治療、中心靜脈置管、糖皮質(zhì)激素、機械通氣、住ICU、出血風險等級、Caprini評分等級、出血風險等級、D-二聚體比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),詳見表1。

表1 術(shù)后VTE患者單因素分析結(jié)果

3.術(shù)后VTE患者多因素分析:對單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量進行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示年齡(≥75歲)、性別、住院時間、抗腫瘤治療、機械通氣、D-二聚體水平差異有統(tǒng)計學意義,詳見表2及圖1。其中,住院時間每增加1天及手術(shù)時間每增加1h,術(shù)后合并VTE風險的比值比(odds ratio,OR)分別為1.05(95% CI:1.03～1.07)及1.17(95% CI:1.05～1.30)。相比于年齡<75歲、男性、未進行抗腫瘤治療、未進行機械通氣及D-二聚體水平<500ng/ml,年齡≥75歲、女性、進行抗腫瘤治療、進行機械通氣及D-二聚體水平≥500ng/ml者術(shù)后VTE風險的OR分別為1.03(95% CI:1.02～1.05)、2.15(95% CI:1.40～3.29)、0.25(95% CI:0.15～0.44)、3.65(95% CI:1.63～8.20)及2.47(95% CI:1.53～3.97)?；谏鲜鲆蛩亟⒌腖ogistic模型的ROC曲線的曲線下面積(area under curve,AUC)為0.864(圖1),提示相關(guān)危險因素對手術(shù)住院患者合并VTE的預測具有較高的真實性。

圖1 手術(shù)住院患者合并VTE的逐步多因素Logistic分析ROC曲線

表2 手術(shù)住院患者合并VTE的逐步多因素Logistic分析結(jié)果

討 論

50%以上的VTE發(fā)生于患者住院期間或近期住過院,且住院患者DVT患病率逐年增加,筆者醫(yī)院一項基于10年的住院患者DVT患病率結(jié)果顯示,住院患者DVT患病率有逐年增高趨勢,從2007年的0.50%增至2016年的2.74%,DVT總患病率為1.65%[7～10]。

模型AIC=575.82,Nagelkerke偽R2=0.494

靜脈血栓形成的三大主要因素為靜脈血液淤滯、內(nèi)皮損傷、血液高凝狀態(tài),當前大部分的文獻報道主要集中在某一具體手術(shù)術(shù)式對VTE的影響,本研究擬通過大規(guī)模手術(shù)患者樣本,進行住院手術(shù)患者VTE危險因素及預防措施進行探討[10]。

1.年齡:有研究表明,在40歲以后,每增長10歲,VTE發(fā)生率增加2倍,當年齡超過 80 歲后,發(fā)生率增加更明顯[11]。多項研究結(jié)果顯示,住院患者年齡越大,深靜脈血栓形成的患病率越高[9,12]。本研究結(jié)果提示,年齡是住院手術(shù)患者VTE發(fā)生的獨立危險因素,當患者年齡≥75歲后,每增加1歲,VTE患病風險增加1.03倍?；颊吣挲g增大,血管壁硬化,靜脈血流緩慢,血液處于高凝狀態(tài),加上年齡越大,活動量減小,血流速度減緩,血液黏稠度增高,也促進血栓形成[13]。本研究與目前國內(nèi)外研究報道結(jié)果保持一致,患者住院年齡仍是不容忽視的一個重要因素。老年人活動不便,常合并多種并發(fā)癥,如高血壓、高血脂等VTE形成相關(guān)疾病,因此對于術(shù)后高齡患者,應該加強其圍術(shù)期宣教,以及一些主動、被動鍛煉,鼓勵其更早下床活動,以降低VTE術(shù)后發(fā)生率[14]。

2.性別:本研究結(jié)果顯示,性別是術(shù)后并發(fā)VTE的危險因素,女性術(shù)后VTE發(fā)生率是男性的2.15倍。既往研究結(jié)果顯示,在某一類惡性腫瘤手術(shù)患者中,男性患者發(fā)生率相對較高[15]。但也有文獻研究顯示,手術(shù)后男性患者VTE發(fā)生率低于女性[16]。有研究表明,女性患者凝血系統(tǒng)對雌激素較為敏感及女性患者存在孕激素治療及妊娠等VTE特殊風險,因此更易發(fā)生VTE[17,18]。本研究針對全院所有手術(shù)患者進行研究,所選擇的病例組及對照組為同一時期同一科室術(shù)后患者,樣本中病例組及對照組男女比例較均衡,不存在抽樣偏倚問題。該研究結(jié)果提示女性患者由于自身生理等特點,更易發(fā)生術(shù)后VTE,因此對于女性患者需引起格外重視。

3.住院時間:目前文獻報道對于住院時間作為VTE的獨立危險因素探討不多,手術(shù)水平和手術(shù)方式對住院時長會產(chǎn)生影響。本研究通過對住院患者住院時長統(tǒng)計結(jié)果研究顯示,住院時長每增加1天,VTE患病風險增加1.05倍。住院時間越長,臥床制動時間較長,導致下肢血液瘀滯,VTE 發(fā)生風險增加[19]。既往研究結(jié)果表明,住院時長與VTE關(guān)系密切,主要原因在于長期臥床可增加VTE發(fā)生風險[20,21]。因此對于外科手術(shù)患者,在把握適應證前提下,改善手術(shù)術(shù)式對于減少創(chuàng)傷,縮短住院時間均具有重要意義[22]。

4.抗腫瘤治療:目前腫瘤及其治療藥物是公認的VTE的危險因素,VTE風險程度取決于癌癥類型、分期及抗腫瘤藥物類型[23]。目前對于抗腫瘤治療對血栓行成的發(fā)病機制了解甚少,但是有國外文獻研究提示,化療藥物可直接損傷血管內(nèi)皮細胞,增加促凝蛋白和(或)減少內(nèi)源性抗凝劑及對凝血生理過程產(chǎn)生影響[24,25]。本研究結(jié)果顯示,使用抗腫瘤治療患者是未進行抗腫瘤治療患者的0.25倍。此研究結(jié)果與目前國外研究不一致。

5.機械通氣:本研究結(jié)果顯示,機械通氣為手術(shù)患者VTE的獨立危險因素。這可能與機械通氣對于患者四肢活動約束,減少患者活動量,增加血液瘀滯有關(guān)。有文獻研究發(fā)現(xiàn),重癥腦梗死患者機械通氣時間≥3天,會增加靜脈血栓形成的風險[26]。一項對于ICU患者的VTE危險因素的Meta分析結(jié)果提示,機械通氣可造成患者血管損傷及血流動力學改變,增加血栓發(fā)生的風險[27]。但既往文獻研究對于外科手術(shù)中機械通氣對VTE形成的研究較少,因此加強手術(shù)住院患者中機械通氣對于VTE的影響具有重要意義。

6.D-二聚體水平:有文獻研究提示,D-二聚體對DVT 診斷的敏感度為 97.7%,特異性為48.9%,陽性預測值為48.8%,陰性預測值為98%[28]。所以,D-二聚體可作為早期診斷 DVT 的首選篩查指標。本研究結(jié)果顯示,D-二聚體≥500ng/ml時,相較<500ng/ml的VTE患病風險增加了2.47倍。有相關(guān)術(shù)后D-二聚體水平研究指出,癥狀性VTE與非VTE患者術(shù)前D-二聚體均處在正常水平,但在術(shù)后7天內(nèi)變化波動較大,有持續(xù)異常提示,因此連續(xù)監(jiān)測D-二聚體變化對早期識別VTE有重要作用[19]。

本研究為回顧性、單中心、病例對照研究,研究樣本為以腫瘤為特色?？频木C合性三級甲等醫(yī)院,樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)是否具有普遍性尚需進行多中心臨床研究予以證實,因此具有一定的局限性。

綜上所述,本研究表明,手術(shù)患者多種獨立危險因素的存在。根據(jù)高危患者特點,加強VTE篩查及預防具有重要意義。