卜聰明 張 涅 張 嫻 溫 馨 胡殿姣 章龍珍

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)主要包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺動脈血栓栓塞(pulmonary thromboembolism,PTE),是腫瘤患者最常見并發(fā)癥之一,其在所有腫瘤患者中的發(fā)生率約為20%并呈逐年增長的趨勢[1～3]。VTE可使腫瘤患者的死亡風(fēng)險增加2～4倍,是除復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移外導(dǎo)致腫瘤患者死亡的第二大原因[2～4]。但是,VTE是一種可早期預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)、早期診療的疾病。因此,精確地評估惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險對改善其預(yù)后至關(guān)重要。

目前,臨床上評估腫瘤患者并發(fā)VTE風(fēng)險的模型主要有Caprini模型和Padua模型,然而上述兩種模型主要針對外科手術(shù)患者和內(nèi)科患者,并不完全適用于腫瘤患者[5, 6]。此外,已有研究表明,血小板計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)、D-二聚體等血液學(xué)指標(biāo)與VTE的發(fā)生顯著相關(guān),但是Caprini模型和Padua模型均未將上述實驗室檢測指標(biāo)納入[7～9]。因此,臨床上亟需建立一種更為有效的惡性腫瘤并發(fā)VTE風(fēng)險評估模型,從而指導(dǎo)惡性腫瘤患者的VTE防治。

資料與方法

1.病例篩選:在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中,檢索出2015年1月1日～2021年10月31日之間就診的惡性腫瘤并發(fā)VTE患者作為病例組。入選標(biāo)準(zhǔn)為:①年齡在18歲以上,性別不限;②經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為惡性腫瘤者;③經(jīng)彩色多普勒超聲或增強CT確診的VTE患者(DVT或PTE);④入院時間大于2天。排除標(biāo)準(zhǔn):①淺靜脈血栓患者;②入院前或住院期間因合并其他疾病應(yīng)用抗血小板或抗凝措施治療者。隨機選擇同時期在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院、同性別、同診斷、同分期且不伴有VTE的惡性腫瘤患者作為對照組。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大徐附屬醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審核通過(倫理審批號:XYFY2016-JS036-01)。

2.臨床資料收集:回顧性收集并記錄病例組和對照組研究對象的基本信息,主要包括性別、年齡、腫瘤類型、TNM分期(美國癌癥聯(lián)合委員會第8版)、既往VTE史、VTE發(fā)生的部位和主要癥狀、抗腫瘤治療史、血常規(guī)指標(biāo)、肝功能指標(biāo)、凝血功能指標(biāo)、深靜脈置管史、介入治療史等。

3.新型惡性腫瘤并發(fā)VTE風(fēng)險評估模型的建立:按照Caprini模型和Pauda模型的評估量表對所有患者的VTE發(fā)生風(fēng)險進行評分、分級,Caprini模型評分:0～1分為VTE低?；颊?2分為VTE中?；颊?3～4分為VTE高?；颊?≥5分為VTE極高?；颊? Pauda模型評分: <4分為VTE低?；颊?≥4分為VIE高?；颊摺２⒈容^兩種模型的敏感度和特異性,篩選出VTE風(fēng)險預(yù)測效能較佳者。隨后分析、篩選出與VTE發(fā)生密切相關(guān)的獨立危險因素,并基于此建立一種新型惡性腫瘤并發(fā)VTE的風(fēng)險評估模型。

4.統(tǒng)計學(xué)方法:應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)[n(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗。繪制Caprini模型和Pauda模型的受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線,計算ROC曲線下面積(area under the ROC curve,AUC)、敏感度和特異性以比較兩種模型的預(yù)測效能。先采用單因素Logistic回歸分析篩選與惡性腫瘤并發(fā)VTE相關(guān)的因素,對于P<0.05的單變量,再采用多因素Logistic回歸分析惡性腫瘤并發(fā)VTE的獨立危險因素,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 病例組和對照組患者的臨床基本資料比較:按照入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),本研究共計納入323例患者,其中對照組168例,病例組155例。兩組患者的臨床基本資料如表1所示,絕大部分患者的TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期,分別占對照組和病例組人群的80.95%和85.16%。兩組患者在性別、年齡和腫瘤類型方面比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 病例組與對照組患者的一般資料[n(%)]

在155例VTE病例中,占比最大的是下肢DVT(107例,69.03%),上肢DVT和PTE分別占11.61%和10.32%。另外,還有門靜脈血栓11例,腸系膜上靜脈血栓3例。38.06%的惡性腫瘤患者確診為VTE時不伴有臨床癥狀,部分患者同時伴有浮腫、疼痛或呼吸困難中的兩種以上癥狀(表2)。

表2 惡性腫瘤患者VTE發(fā)生的部位和主要癥狀[n(%)]

2.Caprini模型和Pauda模型的預(yù)測效能比較:按照Caprini模型和Pauda模型分別評估所有患者的風(fēng)險分級(表3),并利用敏感度、特異性和AUC評價兩種模型的預(yù)測效能。結(jié)果顯示,Caprini模型的敏感度明顯高于Pauda模型(56.13% vs 25.16%),而Caprini模型的特異性卻低于Pauda模型(82.74% vs 95.24%)。

隨后繪制Caprini模型和Pauda模型的ROC曲線(圖1),并計算AUC,結(jié)果顯示Caprini模型的AUC大于Pauda模型的AUC(0.73 vs 0.58)。綜合敏感度、特異性和ROC曲線可知,Caprini模型預(yù)測惡性腫瘤并發(fā)VTE風(fēng)險的效能優(yōu)于Pauda模型,但其敏感度和AUC均有待于進一步提高。

圖1 Caprini模型和Pauda模型在惡性腫瘤并發(fā)VTE患者中的ROC曲線A.Caprini模型;B.Pauda模型

3.惡性腫瘤并發(fā)VTE的危險因素分析:單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,化療史、近1個月內(nèi)手術(shù)史、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比、血小板計數(shù)、超敏C反應(yīng)蛋白水平、總蛋白、白蛋白與球蛋白比值(簡稱白球比)、乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶、膽堿酯酶、活化部分凝血酶時間、凝血酶時間、纖維蛋白原、D-二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、凝血酶原時間、深靜脈置管史等18個指標(biāo)與惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險顯著相關(guān),差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(表4～表7)。將上述單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進一步納入多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,近1個月內(nèi)手術(shù)史、淋巴細(xì)胞百分比、白球比、乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、深靜脈置管史是惡性腫瘤合并VTE發(fā)生的獨立危險因素(表8)。

表4 單因素分析惡性腫瘤并發(fā)VTE的危險因素——臨床特征[n(%)]

表5 單因素分析惡性腫瘤并發(fā)VTE的危險因素——血常規(guī)指標(biāo)[n(%)]

表6 單因素分析惡性腫瘤并發(fā)VTE的危險因素——肝功能指標(biāo)[n(%)]

表7 單因素分析惡性腫瘤并發(fā)VTE的危險因素——凝血功能指標(biāo)[n(%)]

表8 多因素分析惡性腫瘤并發(fā)VTE的獨立危險因素

4. 基于Caprini模型構(gòu)建一種新型的惡性腫瘤并發(fā)VTE風(fēng)險評估模型:由于Caprini模型已經(jīng)中心靜脈置管作為危險因素之一,因此,本研究僅將Caprini模型中“手術(shù)史”這一因素優(yōu)化為“手術(shù)史(近1個月內(nèi))”,并將淋巴細(xì)胞百分比、白球比、乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶、纖維蛋白原降解產(chǎn)物等惡性腫瘤合并VTE發(fā)生的獨立危險因素進行賦值,即:獨立危險因素的檢測結(jié)果在正常值參考范圍內(nèi)賦值為0分,否則賦值為1分,隨后將其合并至Caprini模型以構(gòu)建一種新型的惡性腫瘤并發(fā)VTE風(fēng)險評估模型。繪制新型惡性腫瘤并發(fā)VTE風(fēng)險評估模型的ROC曲線并將其與Caprini模型比較,結(jié)果顯示新模型的AUC高于Caprini模型的AUC(0.81 vs 0.73,圖2)。根據(jù)新模型ROC曲線中各點值分析(表9),新模型以5.50為低危人群和高危人群的臨界值時,約登指數(shù)最大。隨后以5.50分為最佳分界點(評分<5.50分定為低風(fēng)險,評分≥5.50分定為高風(fēng)險),應(yīng)用新模型對全組患者再次進行風(fēng)險評分,并比較新模型與Caprini模型的敏感度和特異性。結(jié)果顯示,新模型在敏感度和特異性上均優(yōu)于Caprini模型(敏感度:56.77% vs 56.13%;特異性:88.69% vs 82.74%),提示本研究構(gòu)建的新型惡性腫瘤并發(fā)VTE風(fēng)險評估模型具有較佳的預(yù)測效能。

圖2 新模型與Caprini模型在惡性腫瘤并發(fā)VTE患者中的ROC曲線

表9 新模型中ROC曲線各點值分析

討 論

由于腫瘤患者并發(fā)VTE的發(fā)生率、誤診率和漏診率均較高,且該類患者在 6個月的死亡風(fēng)險高達94%,是非腫瘤性疾病并發(fā)VTE患者死亡風(fēng)險的3倍,因此腫瘤并發(fā)VTE的防治任務(wù)仍較艱巨[10]。

目前臨床上常采用Caprini模型和Pauda模型評估惡性腫瘤患者并發(fā)VTE的風(fēng)險,然而這兩種模型中納入的部分危險因素并不適合腫瘤患者,如Caprini模型中的抗心磷脂抗體、因子Ⅴ leiden、狼瘡抗凝物等實驗室檢查在腫瘤患者中很少檢測。此外,既往研究表明,惡性腫瘤并發(fā)VTE與血常規(guī)指標(biāo)、D-二聚體、凝血4項等多種因素密切相關(guān)[11～14]。然而Caprini模型和Pauda模型均未將這些實驗室檢查指標(biāo)納入。此外,本研究發(fā)現(xiàn),Caprini模型的敏感度與AUC均高于Pauda模型,但其特異性卻低于Pauda模型,提示上述兩種模型對于惡性腫瘤患者的適用性有待于進一步優(yōu)化。

本研究中經(jīng)Logistic回歸分析得知,淋巴細(xì)胞百分比、白球比、乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、深靜脈置管史等是惡性腫瘤并發(fā)VTE的獨立危險因素。既往多項研究結(jié)果表明,淋巴細(xì)胞計數(shù)的降低、纖維蛋白原降解產(chǎn)物與深靜脈置管史是VTE發(fā)生的危險因素,這與本研究結(jié)論一致[15～19]。乳酸脫氫酶是血小板活化和聚集所必需的,在血小板的能量代謝中起著至關(guān)重要的作用,亦參與VTE的發(fā)生[20]。然而,白球比、羥丁酸脫氫酶與VTE的相關(guān)性未見相關(guān)文獻報道。本研究發(fā)現(xiàn),與對照組比較,病例組患者白球比明顯降低,主要是由于血清白蛋白是血栓形成的獨立性保護因素,即與非血栓組比較,血栓組患者的血清白蛋白水平較低[21]。此外,由于免疫球蛋白可以增加血漿黏度、升高并激活血小板、觸發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)、使機體釋放導(dǎo)致血管痙攣的血管活性分子,因此,球蛋白的升高會增加VTE的發(fā)生風(fēng)險。再者,羥丁酸脫氫酶升高代表組織或細(xì)胞存在潛在的炎癥破壞,而炎癥與VTE的發(fā)生密切相關(guān),提示羥丁酸脫氫酶極有可能與VTE的發(fā)生有關(guān)。

基于上述獨立危險因素與Caprini模型,本研究進一步構(gòu)建了新型的惡性腫瘤并發(fā)VTE風(fēng)險評估模型,其AUC、敏感度和特異性均明顯優(yōu)于Caprini模型,提示本研究所構(gòu)建的新型惡性腫瘤并發(fā)VTE風(fēng)險評估模型具有較理想的預(yù)測效能,更適合于惡性腫瘤患者。分析其原因可能為新模型中涵蓋的危險因素較Caprini模型更多、更細(xì)化,且其中的實驗室指標(biāo)在惡性腫瘤人群與正常人群中具有明顯差異[22,23]。

然而,本研究仍存在一定的不足:①本研究所選病例多為晚期惡性腫瘤患者,且病例組與對照組的TNM分期基線水平存在一定的差異;②本研究為單中心回顧性研究,在追溯、查找病例資料時,部分?jǐn)?shù)據(jù)存在記錄不完整;③本研究未嚴(yán)格限制抗生素、靜脈營養(yǎng)支持等因素對納入實驗室指標(biāo)檢測結(jié)果的影響。因此,本研究的結(jié)論仍需要更多中心參與、質(zhì)量更高的前瞻性研究予以進一步驗證。