趙宗璇 孫麗穎 鐘文耀 殷悅涵 田文

患兒男，13 歲。因遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)攣縮影響手部功能就診于北京積水潭醫(yī)院手外科。出生后發(fā)現(xiàn)其顏面畸形，眉弓突出?；純鹤杂柞诵?，7 歲時(shí)父母發(fā)現(xiàn)其雙肩關(guān)節(jié)上舉受限。10 歲時(shí)患兒聽力下降，聽力篩查未通過，體格檢查耳廓、外耳道無畸形，鼓膜完整。11 歲時(shí)摔傷左腕至橈骨遠(yuǎn)端骨折，接受閉合復(fù)位及克氏針固定治療。11 歲時(shí)發(fā)現(xiàn)雙手遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)攣縮，小指遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)明顯，隨生長發(fā)育逐漸加重。患兒足月出生。父母為無血緣關(guān)系的健康父母，無不良分娩史。生長發(fā)育與年齡相適應(yīng)，智力發(fā)育正常，家族中未發(fā)現(xiàn)遺傳性疾病。體格檢查：患兒面容畸形，包括框上嵴突出、眼裂下斜、寬鼻梁、下頜骨小。頭顱影像提示顱面骨增厚、硬化，眶上嵴增生明顯以及眼眶體積相對(duì)較小；下頜支偏細(xì)；皮質(zhì)邊緣明顯不規(guī)則，顯示毛玻璃樣變化（圖1）。患兒全身多處運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)畸形：脊柱側(cè)彎、雙膝外翻、肩關(guān)節(jié)及腕關(guān)節(jié)發(fā)育不良、遠(yuǎn)端多發(fā)關(guān)節(jié)攣縮、拇指扁寬畸形及雙足第一趾蹼增寬（圖2）。患兒就診時(shí)影像檢查提示其肢體遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)骨骺早閉，雙尺橈骨及掌骨骨骺發(fā)育不良，掌骨遠(yuǎn)端骨質(zhì)疏松，雙脛腓骨彎曲畸形；患兒左橈骨遠(yuǎn)端可見骨折畸形愈合?；純荷砀呒绑w重與年齡相符，腎臟、輸尿管、膀胱（KUB）的超聲掃描結(jié)果正常。肝、膽囊、脾超聲掃描結(jié)果正常。超聲心動(dòng)圖顯示心臟結(jié)構(gòu)和功能正常。

圖1 患兒頭面部畸形 A 展示了患兒眶上嵴突出，眼裂下斜，下頜小 B 可見患兒皮質(zhì)邊緣不規(guī)則，下頜支細(xì)小，顱面骨增厚額骨明顯C CT斷層掃描展示了患兒顱骨明顯增生

圖2 患兒骨骼畸形及影像表現(xiàn) A 患兒雙腕關(guān)節(jié)發(fā)育不良伴尺偏，雙手指間關(guān)節(jié)攣縮，左側(cè)小指遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)明顯 B 雙拇指呈“刮刀樣”畸形 C X線提示患兒雙脛腓骨彎曲畸形 D 患兒背面全身像，其肩關(guān)節(jié)上舉受限，肘關(guān)節(jié)屈曲攣縮，肩胛骨異常 E 患兒下肢體位像，可見雙膝外翻，且雙足第一趾蹼增寬，呈“涼鞋間隙”，第2-3趾間不完全并指 F 頸胸段脊柱側(cè)彎 G 脊柱生理曲度消失 H 患兒骨骺早閉，雙橈尺骨骨骺發(fā)育不良，可見左側(cè)橈骨遠(yuǎn)端畸形愈合表現(xiàn)。腕骨形態(tài)異常，掌骨骨骺發(fā)育不良，中節(jié)指骨膨脹，遠(yuǎn)節(jié)指骨短小

基因檢測：在取得患者家屬知情同意后，對(duì)患者及其父母進(jìn)行了基因檢測。從外周靜脈血中提取基因組全外顯子測序檢測。顯示位于X染色體上的FLNA基因外顯子22中存在錯(cuò)義突變（c.3557C ＞ T），導(dǎo)致絲氨酸在密碼子1 186 處被亮氨酸取代。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)學(xué)院指南［1］，該變異被歸類為致病性。根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)、檢查和基因檢測，符合額骨干骺端發(fā)育不良1 型（frontometaphy-seal dysplasia 1，F(xiàn)MD1）診斷。在其父母的基因檢測中，母親外周血樣本中檢測到21.86%的雜合FLNA突變，突變類型與患兒一致?；純旱倪z傳譜系圖及先證者和其母親的部分電泳圖可見患兒與母親突變一致，母親突變水平低，提示可能為鑲嵌個(gè)體（圖3）。

圖3 遺傳譜系圖及先證者和其母親FLNA基因部分電泳圖

討論額骨干骺端發(fā)育不良最早由Gorlin 和Cohen 報(bào)道［2］，與耳腭指綜合征（otopalatodigital syndrome，OPD）1型和2 型、Melnick-Needles 綜合征及終末骨發(fā)育不良同屬于耳-腭-指疾 病 譜（otopalatodigital syndrome spectrum disorders，OPDSD）。OPDSD 的主要特征包括顱面異常、骨骺發(fā)育不良、聽力損失和腭裂［3］。目前世界范圍內(nèi)報(bào)道約100余例［4］。FMD 有極大的臨床和遺傳異質(zhì)性。FMD 1 型為X 連鎖隱性遺傳，突變位于動(dòng)態(tài)肌動(dòng)蛋白連接絲蛋白A（dynamic actinbinding protein filamin A，F(xiàn)LNA），2 型和3 型常染色體顯性遺傳，突變分別位于TAB2和MAP3K7基因［5-6］。

Wade 等［7］對(duì)20 余例FMD 患者總結(jié)發(fā)現(xiàn)，手指、腕部或肘部攣縮是FMD 的重要診斷特征，聽力喪失在女性中更為常見。FMD 1型患者可同時(shí)出現(xiàn)多系統(tǒng)畸形，其中以男性尿道下裂及心臟結(jié)構(gòu)畸形最為常見，既往研究報(bào)道了包括二尖瓣下垂、室間隔缺損、主動(dòng)脈根部狹窄多種心臟結(jié)構(gòu)性畸形［8-9］。罕見的多系統(tǒng)畸形有神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常及手內(nèi)在肌發(fā)育不全［10］。FMD 1 型患者中僅報(bào)告了2 例中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累病例［11-12］。此外，Gangadaran 等［4］曾報(bào)道1 例嚴(yán)重脊柱側(cè)彎引起的脊髓急性牽拉導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙。本例患兒有典型的額面畸形、聽力減退、脊柱側(cè)凸、橈尺骨骨骺發(fā)育不良和手部遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)攣縮，與FMD1 型的主要表現(xiàn)一致，但并未出現(xiàn)其他系統(tǒng)畸形。

FMD 1型占FMD的57%［10］，其診斷基于臨床表現(xiàn)和放射學(xué)檢查，并通過分子細(xì)胞遺傳學(xué)研究檢測FLNA 致病變異來確診。在錯(cuò)義突變中，導(dǎo)致Ser1186Leu 替代的c. 3557C ＞ T轉(zhuǎn)換是最常見的突變，即本例病例中所檢出的突變類型［13］。目前已有數(shù)十個(gè)無家族遺傳史的FMD 1 型的病例［10］；在有家族史的病例中，疾病呈現(xiàn)符合孟德爾遺傳定律的X 連鎖遺傳，即家族中女性患者呈半合突變并有極輕微的體征［14］。本例先證者母親檢出低水平雜合突變但無眶上嵴增生。Dissanayake等［15］發(fā)現(xiàn)先證者母親低水平雜合FLNA錯(cuò)義突變的FMD 1型1例病例，但其母親有較明顯的眶上嵴增生。由于人原始生殖細(xì)胞和造血干細(xì)胞均來源于外胚層，親代血液樣本中檢測出的低水平至極低水平雜合突變?nèi)杂幸欢ǜ怕蔬z傳至子代［16］。親代低水平鑲嵌突變遺傳已在癲癇、家族性黏膜皮膚色素沉著胃腸道息肉病等遺傳性疾病中被發(fā)現(xiàn)［17-18］。