李潔蓮，劉婉敏，董明國(guó)，房志科

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣東廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)東莞醫(yī)院，廣東東莞 523000）

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是指胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管而引起的反酸、燒心等不適癥狀和并發(fā)癥。GERD 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為主要與胃食管交界處功能結(jié)構(gòu)障礙、食管清除功能障礙、食管黏膜抵御能力下降、食管敏感性增高等有關(guān)[1]。治療GERD 的常用藥物包括抑酸劑、抗酸劑、促胃腸動(dòng)力藥、黏膜保護(hù)劑等[2]，但是藥物治療存在停藥易復(fù)發(fā)，且長(zhǎng)期服用易產(chǎn)生依賴(lài)性和耐藥性等副作用[3]。近現(xiàn)代諸多醫(yī)家運(yùn)用中醫(yī)經(jīng)方治療GERD，通過(guò)中醫(yī)之整體觀及辨證論治來(lái)調(diào)節(jié)人體氣血陰陽(yáng)平衡，在減輕患者臨床癥狀、降低復(fù)發(fā)率、減少藥物不良反應(yīng)、提高患者生活質(zhì)量等方面具有較好的療效。

嶺南地區(qū)地處五嶺以南，包括廣東、廣西、海南、香港、澳門(mén)等地?！稁X南衛(wèi)生方》云：“嶺南既號(hào)炎方，而又瀕海，地卑而土薄。炎方土薄，故陽(yáng)燠之氣常泄；瀕海地卑，故陰濕之氣常盛?！贝硕握撌鼋沂玖藥X南地區(qū)居民因受地理環(huán)境的影響，易形成陽(yáng)氣不足、陰濕偏盛的體質(zhì)特點(diǎn)。以下采用數(shù)據(jù)挖掘方法，分析現(xiàn)代中醫(yī)文獻(xiàn)中采用中藥治療嶺南地區(qū)胃食管反流病的核心藥物、藥物組合、藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則等用藥規(guī)律，以期為中藥治療嶺南地區(qū)GERD的用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來(lái)源以“胃食管反流病”“中醫(yī)”“中藥”等為主題詞，從中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)（Wanfang）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）等中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索作者單位或病例來(lái)源為“廣東”“廣西”“海南”“澳門(mén)”“香港”的臨床研究或名中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)。檢索時(shí)間設(shè)定為從各庫(kù)建庫(kù)時(shí)間至2022年7月。

1.2 文獻(xiàn)資料的篩選納入以下文獻(xiàn)：（1）納入文獻(xiàn)為采用中醫(yī)或中西醫(yī)治療胃食管反流病的臨床研究或名中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)；（2）納入文獻(xiàn)中的病例符合胃食管反流病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）文獻(xiàn)中的治療處方藥物組成、用量及其用法記錄完整；（4）文獻(xiàn)中的治療有效率參考業(yè)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，總有效率＞60%。

排除以下文獻(xiàn)：（1）理論探討、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、綜述等類(lèi)型的文獻(xiàn)；（2）文獻(xiàn)中的病例為胃食管反流病合并其他系統(tǒng)疾病者；（3）文獻(xiàn)中的處方用藥及其劑量記錄不完整者。

1.3 文獻(xiàn)資料錄入與數(shù)據(jù)規(guī)范將篩選后的文獻(xiàn)資料錄入Excel表，包括作者、處方藥物及其用量。由兩名研究人員單獨(dú)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入，之后進(jìn)行交叉核對(duì)。參考《中華人民共和國(guó)藥典》（2020年版）[4]對(duì)中藥名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范化處理。1.4 數(shù)據(jù)分析方法采用Excel 軟件對(duì)處方藥物的使用頻數(shù)、性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；采用IBM SPSS Modeler 18.0 的Apriori 算法分析核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則；通過(guò)Cytoscape 對(duì)高頻藥物構(gòu)建復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖；通過(guò)IBM SPSS Statistics 24軟件實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)聚類(lèi)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入概況初步檢索共得到文獻(xiàn)769篇，包括來(lái)自廣東的文獻(xiàn)371篇，來(lái)自廣西的文獻(xiàn)358篇，來(lái)自海南的文獻(xiàn)34篇，來(lái)自澳門(mén)、香港的文獻(xiàn)分別為1篇、5 篇。經(jīng)NoteExpress 軟件查重后得到文獻(xiàn)453篇，通過(guò)閱讀全文，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)312篇，最后納入141篇文獻(xiàn)，涉及166首處方，包含178味中藥。

2.2 高頻藥物分析將納入的178 味中藥中出現(xiàn)頻次≥20 次的中藥列為高頻藥物，共包含25 味中藥，前10 味藥物為甘草、半夏、柴胡、黃連、白芍、茯苓、黨參、陳皮、枳殼、海螵蛸。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 現(xiàn)代中醫(yī)文獻(xiàn)中治療嶺南地區(qū)胃食管反流病高頻中藥的分布（頻次≥20次）Table 1 Distribution of the high-frequency herbs in the modern Chinese medical literature for the treatment of gastroesophageal reflux disease in Lingnan area（frequency≥20 times）

2.3 藥物性味歸經(jīng)分析納入的178 味中藥的藥物屬性以溫性藥物的出現(xiàn)頻次最多，平性藥物次之；藥味以辛味藥物最多，甘味藥、苦味藥次之；藥物歸經(jīng)主要?dú)w肺、胃、脾、肝經(jīng)。結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 現(xiàn)代中醫(yī)文獻(xiàn)中治療嶺南地區(qū)胃食管反流病中藥的性味歸經(jīng)分析Figure 1 Analysis of the nature，flavor and meridian tropism of the herbs in the modern Chinese medical literature for the treatment of gastroesophageal reflux disease in Lingnan area

2.4 高頻藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析對(duì)出現(xiàn)頻次≥20 次的高頻藥物采用SPSS Modeler 提供的Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度≥20%且置信度≥80%，得到兩味藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則6條，3 味藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則10 條。結(jié)果見(jiàn)表2、表3。對(duì)高頻藥物構(gòu)建復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖，網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)大小、顏色深淺表示藥物出現(xiàn)的頻次，節(jié)點(diǎn)越大、顏色越深表明藥物出現(xiàn)頻次越高；線條粗細(xì)表示藥物間關(guān)聯(lián)的強(qiáng)弱。高頻藥物的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖如圖2所示。

圖2 現(xiàn)代中醫(yī)文獻(xiàn)中治療嶺南地區(qū)胃食管反流病高頻中藥的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖Figure 2 Complex network graph of the high-frequency herbs in the modern Chinese medical literature for the treatment of gastroesophageal reflux disease in Lingnan area

表2 現(xiàn)代中醫(yī)文獻(xiàn)中治療嶺南地區(qū)胃食管反流病高頻中藥的兩味藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果Table 2 Results for the two-herb association rule analysis of the high-frequency herbs in the modern Chinese medical literature for the treatment of gastroesophageal reflux disease in Lingnan area

表3 現(xiàn)代中醫(yī)文獻(xiàn)中治療嶺南地區(qū)胃食管反流病高頻中藥的3味藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果Table 3 Results for the three-herb association rule analysis of the high-frequency herbs in the modern Chinese medical literature for the treatment of gastroesophageal reflux disease in Lingnan area

2.5 高頻藥物的聚類(lèi)分析對(duì)出現(xiàn)頻次≥20次的高頻藥物25 味中藥進(jìn)行聚類(lèi)分析，結(jié)合臨床實(shí)際將其聚為5類(lèi)。結(jié)果如下：C1：黃連、吳茱萸、海螵蛸、瓦楞子、浙貝母、旋覆花、代赭石；C2：柴胡、白芍、枳殼、香附、郁金；C3：茯苓、白術(shù)、陳皮、木香；C4：厚樸、枳實(shí)；C5：黨參、干姜、甘草、生姜、大棗、半夏、黃芩。高頻藥物的聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖如圖3所示。

圖3 現(xiàn)代中醫(yī)文獻(xiàn)中治療嶺南地區(qū)胃食管反流病高頻藥物的聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖Figure 3 Dendrogram for cluster analysis of the highfrequency herbs in the modern Chinese medical literature for the treatment of gastroesophageal reflux disease in Lingnan area

3 討論

3.1 藥物的用藥頻次及性味歸經(jīng)分析本研究通過(guò)對(duì)現(xiàn)代中醫(yī)文獻(xiàn)中治療嶺南地區(qū)胃食管反流?。℅ERD）處方用藥進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，共得到178 味中藥，出現(xiàn)頻次≥20 次高頻中藥有25味，居前10 位的藥物為甘草、半夏、柴胡、黃連、白芍、茯苓、黨參、陳皮、枳殼、海螵蛸。甘草味甘、性平，具有抗炎、保護(hù)胃黏膜的作用[5]，因其具有調(diào)和藥性的作用而被廣泛應(yīng)用。半夏味辛、性溫，其能行能降，契合GERD 因括約肌功能失常、腹內(nèi)壓變化而致病的病機(jī)特點(diǎn)。柴胡味辛、苦，性微寒，入于表里之間，能通達(dá)經(jīng)絡(luò)，而性又輕清微寒，可針對(duì)GERD氣機(jī)逆亂的病機(jī)。黃連味苦、性寒，苦可沉降、燥濕，寒可清熱，適用于濕熱為患的嶺南地區(qū)患者?，F(xiàn)代藥理研究[6]表明，黃連的有效成分小檗堿可抑制H+-K+-ATP 酶的活性，抑制胃酸分泌。白芍味苦、性微寒，GERD 無(wú)論何種類(lèi)型，其組織病理學(xué)改變均有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的表現(xiàn)，而白芍的主要有效成分白芍總苷具有抗炎作用[7]，故白芍亦常用于GERD 的治療。茯苓味甘、淡，性平，藥理研究[8]表明，茯苓具有抗?jié)?、降低胃液分泌及胃酸含量的作用。黨參味甘、性平，研究[9]表明黨參提取物通過(guò)增加前列腺素含量、胃血流量來(lái)抑制胃腸運(yùn)動(dòng)及胃酸分泌。陳皮味苦、辛，性溫，可促進(jìn)胃排空以降低胃內(nèi)壓力[10]，從而減少反流。枳殼味苦、辛、酸，性微寒，現(xiàn)代藥理研究[11]表明，枳殼對(duì)胃腸平滑肌呈雙相調(diào)節(jié)作用，既可興奮胃腸，使其蠕動(dòng)增強(qiáng)，又可降低胃腸平滑肌張力，具有解痙作用。海螵蛸富含碳酸鈣，因此可中和酸性物質(zhì)，對(duì)GERD 患者起到制酸止痛的作用。前10 位高頻藥物與陳夏六君子湯的組成相似，體現(xiàn)了健脾行氣、解郁、降逆除滿開(kāi)胸膈的用藥思路。

藥物的四氣五味及歸經(jīng)分析結(jié)果顯示，藥物的藥性以溫性藥為主。濕熱之地非溫性藥不可用，濕邪久留者非溫化不可去。溫性藥同時(shí)亦可稍生發(fā)氣機(jī)，如使用頻率較高的半夏，其性溫，取其辛開(kāi)之性，亦能調(diào)暢氣機(jī)。藥味主要為辛、甘、苦，辛能行能散，甘能和能緩，苦能瀉、能燥且能堅(jiān)陰，體現(xiàn)了治療GERD采用辛開(kāi)苦降法以平調(diào)寒熱、通調(diào)臟腑氣機(jī)升降的用藥思路。藥物歸經(jīng)主要?dú)w肺、胃、脾、肝經(jīng)。明代王肯堂《證治準(zhǔn)繩》言“嘈雜與吞酸一類(lèi)，皆由肺受火傷，不能平木，木挾相火乘肺，則脈沖和之氣索矣。谷之精微不行，濁液攢聚，為痰為飲。其痰亦或從火木之成化酸，肝木搖動(dòng)中土，故中土擾擾不寧而為嘈雜如饑狀……”，說(shuō)明以嘈雜與吞酸為主要表現(xiàn)的胃食管反流疾病，其病機(jī)為肝木挾相火乘肺克脾，故可從肺、脾胃、肝論治。

3.2 高頻藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，兩味藥的藥物組合有6 個(gè)。其中黃連-吳茱萸置信度最高，二者為左金丸的組成藥物，吳茱萸辛開(kāi)肝郁，黃連苦降胃逆，為針對(duì)肝火犯胃、肝胃不和的常用配伍。半夏-黃芩亦是辛開(kāi)苦降的經(jīng)典藥對(duì)。甘草-黨參功擅補(bǔ)氣，因嶺南地區(qū)炎熱酷暑又多雨，暑濕之氣易趁虛而入，使人耗氣傷津。半夏-陳皮為二陳湯的主要組成藥物，《本草從新》言半夏為“治濕痰之主藥”，其亦能降逆和胃，陳皮與半夏配伍，即是取“治痰先治氣，氣順則痰消”之義，既調(diào)暢氣機(jī)又消痰。陳皮-甘草益氣健脾、行氣寬中，調(diào)暢臟腑氣機(jī)。柴胡-白芍組合中，柴胡苦辛條達(dá)肝氣而疏郁結(jié)，白芍養(yǎng)血柔肝，養(yǎng)肝之體，利肝之用，亦是條達(dá)氣機(jī)且防藥過(guò)燥的藥對(duì)。3 味藥的藥物組合中，柴胡-白芍-甘草、黨參-半夏-甘草均可健脾疏肝行氣，反證了胃食管反流病基本病機(jī)為中焦升降失常，從而致肝失疏泄及肺失宣肅。

3.3 高頻藥物的聚類(lèi)分析通過(guò)聚類(lèi)分析得到了5個(gè)處方組合。這5個(gè)組合的組成藥物及功效如下：

C1（黃連、吳茱萸、海螵蛸、瓦楞子、浙貝母、旋覆花、代赭石）為左金丸加用旋覆花、代赭石、海螵蛸、瓦楞子、浙貝母，體現(xiàn)了辛而發(fā)散、苦而燥濕降泄以調(diào)氣機(jī)的用藥思路，旋覆花、代赭石可加強(qiáng)降逆之功，海螵蛸、瓦楞子可加強(qiáng)制酸之功。

C2（柴胡、白芍、枳殼、香附、郁金）乃柴胡疏肝散中的行氣之品加用疏肝解郁之郁金，辛能疏泄，既符合調(diào)節(jié)氣機(jī)的思想，又從肝論治脾胃病。

C3（茯苓、白術(shù)、陳皮、木香）為異功散的加減方。異功散為四君子湯加用陳皮而成。陳皮可理氣健脾，燥濕化痰，具有緩解平滑肌痙攣的作用。木香性溫，味辛、苦，具有行氣止痛、健脾消食的功效；現(xiàn)代藥理研究提示，木香對(duì)呼吸系統(tǒng)及消化系統(tǒng)的平滑肌具有解痙作用[12]。

C4（厚樸、枳實(shí)）是兩味藥的組合，二者均有破氣消積的功效。厚樸辛苦性溫，枳實(shí)辛苦性微寒，二者合用，寒熱相宜，且其味辛苦，均可行氣燥濕，為治療氣逆吐酸的常用藥方。

C5（黨參、干姜、甘草、生姜、大棗、半夏、黃芩）為半夏瀉心湯及小柴胡湯的共同藥物組成的藥方?！秱摗吩?49條：“傷寒五六日，嘔而發(fā)熱者，柴胡湯證具，而以他藥下之，柴胡湯證仍在者，復(fù)與柴胡湯，此雖已下之，不為逆，必蒸蒸而振，卻發(fā)熱汗出而解。若心下滿而硬痛者，此為結(jié)胸也，大陷胸湯主之；但滿而不痛者，此為痞，柴胡不中與之，宜半夏瀉心湯”。小柴胡湯證具有胸脅脹滿的證候，半夏瀉心湯證具有痞滿證候，小柴胡湯可升清降濁兼扶正，半夏瀉心湯可辛開(kāi)苦降以調(diào)氣機(jī)，二者均可治嘔，適用于嶺南地區(qū)GERD患者中滿且耗氣的病癥特點(diǎn)。

《胃食管反流病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)（2017 年）》[13]認(rèn)為，GERD 病因病機(jī)與胃、肝、膽、脾相關(guān)，且其辨證論治亦以此二臟二腑為重點(diǎn)，而未重視肺臟的肅降功能以及肝肺之間升降的動(dòng)態(tài)平衡。肺失肅降，氣逆不暢可致噎膈發(fā)生。肝屬木，主生發(fā)之氣，位配東方；肺屬金，主肅降斂藏之氣，位配西方。古代以坐北朝南對(duì)事物行定位，故左東右西。按太陽(yáng)升降的方位，東升西降為自然特性。因此，肝從左而升，肺從右而降，肝升肺降可輔助氣機(jī)升降樞紐之脾胃，完成一身之氣的升降，即一氣周流，龍虎回環(huán)。基于此理論，肝肺在氣機(jī)上密切聯(lián)系，木旺、金實(shí)或金破均可致肺失清肅，肝升太過(guò)。聚類(lèi)分析得到的C3 處方即是對(duì)肺、脾胃、肝進(jìn)行論治，以四君子湯為底，加用木香，其味辛可入肺，其性溫宜脾胃，又稟春和之木氣，入足厥陰肝經(jīng)，并加陳皮行滯氣瀉郁滿，共奏調(diào)暢氣機(jī)兼祛濕之功，在此基礎(chǔ)上加減使用可治療脾虛兼金實(shí)或金破所致的肺氣不降，復(fù)肝肺、脾胃氣機(jī)平衡以達(dá)效，故臨床中亦當(dāng)重視肺臟的氣機(jī)調(diào)節(jié)。

綜上，現(xiàn)代中醫(yī)治療嶺南地區(qū)GERD患者的用藥具有以下特點(diǎn)：用藥輕清，不拘于藥性，凡行散燥化之品皆相宜；以行降為和，配合辛開(kāi)苦降，調(diào)暢氣機(jī)，健運(yùn)脾胃；GERD 非獨(dú)治脾胃，可從肝、肺治之。