董洪珍，張偉

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）被定義為提示急性呼吸道感染的體征和癥狀的組合，并伴有胸片上的浸潤(rùn)[1]。下呼吸道感染是全球第四大死因[2]。據(jù)估計(jì)，每年有超過(guò)150 萬(wàn)成年人因CAP 而住院。需要住院治療的CAP 的年發(fā)病率為每10 萬(wàn)名成人中有649 例患者，即相當(dāng)于每年154 名成人中就有1 例CAP 患者需要住院治療[3]。在不需要住院治療的CAP 患者中，死亡率較低；而需要住院治療的患者的住院死亡率要高得多，約7%～13%左右[4]。當(dāng)普通肺炎患者疾病進(jìn)展惡化到重癥肺炎時(shí)，其院內(nèi)死亡率可達(dá)17%～31%[5]。

盡管過(guò)去幾十年對(duì)重癥肺炎的管理取得了較大進(jìn)展，但重癥肺炎仍然是全球感染導(dǎo)致死亡的主要原因[6-7]。重癥肺炎患者病情嚴(yán)重，如果不及時(shí)治療，會(huì)迅速發(fā)展為休克甚至多器官功能障礙[8]。因此，早期識(shí)別重癥肺炎的影響因素對(duì)于改善患者的預(yù)后具有重要意義。然而，有關(guān)重癥肺炎患者死亡的危險(xiǎn)因素的研究報(bào)道仍然很少。因此，本研究通過(guò)調(diào)查重癥肺炎住院死亡率的相關(guān)危險(xiǎn)因素，分析合并慢性阻塞性肺疾?。–OPD）對(duì)重癥肺炎死亡率的影響，以期為臨床重癥肺炎的管理提供一定幫助。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組采用回顧性研究方法，收集2018 年1 月1 日～2020 年12 月31 日期間在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院治療且第一診斷為重癥肺炎的患者，共431 例。根據(jù)存活情況將患者分為存活組370 例和死亡組61 例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過(guò)廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（批件號(hào)：K-2020-031）。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016 年版）》中重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科分會(huì)肺系病專業(yè)委員會(huì)制定的《社區(qū)獲得性肺炎中醫(yī)診療指南（2011 版）》[10]中的中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①于2018 年1 月1 日～2020 年12 月31 日期間在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院治療；②年齡≥18歲，性別不限；③符合上述重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且第一診斷為重癥肺炎；④臨床資料完整的患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②患有惡性腫瘤，或患有血液系統(tǒng)疾病如白血病或淋巴瘤等的患者；③患有嚴(yán)重肝病如肝衰竭、肝硬化等的患者；④入院后24 h 內(nèi)缺失血常規(guī)、血清乳酸、腎功能、電解質(zhì)等檢測(cè)結(jié)果的患者；⑤孕婦以及臨床資料不完整的患者。

1.3 數(shù)據(jù)采集采集的數(shù)據(jù)包括人口學(xué)資料、臨床資料、實(shí)驗(yàn)室參數(shù)、中醫(yī)證型、主要結(jié)局指標(biāo)等。人口學(xué)資料包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等；臨床資料包括高血壓、糖尿病、冠心病、充血性心力衰竭（CHF）、COPD等合并癥情況以及序貫器官衰竭估計(jì)（SOFA）評(píng)分情況；實(shí)驗(yàn)室參數(shù)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（MONO）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LY）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（MLR）、血清乳酸（LAC）、血清鈉離子（Na+）和鉀離子（K+）、血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、血清尿素氮與血清肌酐比值（BUN/Scr）等；中醫(yī)證型方面，針對(duì)重癥肺炎患者，主要分為邪陷正脫證、熱閉心包證、痰熱壅肺證、痰濁阻肺證、肺熱腑實(shí)證、氣陰兩虛證等6種證型；主要結(jié)局指標(biāo)為30 d死亡率，記錄住院時(shí)間及死亡時(shí)間。

1.4 研究方法根據(jù)存活情況將患者分為存活組和死亡組，分析2組重癥肺炎住院患者的中醫(yī)證型分布特點(diǎn)；通過(guò)采用單因素分析、多因素分析以及Cox 回歸分析確定重癥肺炎住院死亡率的相關(guān)危險(xiǎn)因素，分析合并COPD 對(duì)重癥肺炎死亡率的影響。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用Stata/IC 15.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)為連續(xù)變量，符合正態(tài)分布者以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)為分類變量者以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。根據(jù)是否合并COPD 制作生存分析曲線，采用Log-rank 檢驗(yàn)分析曲線間差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Cox 回歸進(jìn)行多因素分析；采用Cox 回歸逐步后退方法，將P≥0.05 的混雜因素剔除，確定COPD 合并癥與30 d 死亡率的關(guān)系，并以95%置信區(qū)間（CI）的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）表示；將未合并COPD 作為參照組，采用模型1 和模型2 進(jìn)行校正，其中模型1 的混雜因素包括年齡、性別、BMI、合并CHF，模型2 的混雜因素包括年齡、性別、BMI、合并CHF、SOFA 評(píng)分、BUN/Scr、邪陷正脫證、熱閉心包證、氣陰兩虛證；采用phtest 檢驗(yàn)觀察HR 隨時(shí)間改變的趨勢(shì)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的一般資料比較表1結(jié)果顯示：相對(duì)于存活組，死亡組患者的年齡更大，BMI 更低，SOFA 評(píng)分、男性比例以及合并CHF、COPD 比例更高，組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表1 2組重癥肺炎患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups of patients with severe pneumonia（）

表1 2組重癥肺炎患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups of patients with severe pneumonia（）

注：①P＜0.05，②P＜0.01，組間比較

2.2 2 組患者的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)比較表2 結(jié)果顯示：相對(duì)于存活組，死亡組患者的BUN/Scr更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；而2 組患者的WBC、PLT、NLR、MLR、LAC、Na+、K+水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 2組重癥肺炎患者的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)比較Table 2 Comparison of laboratory parameters between the two groups of patients with severe pneumonia [或M（P25，P75）]

表2 2組重癥肺炎患者的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)比較Table 2 Comparison of laboratory parameters between the two groups of patients with severe pneumonia [或M（P25，P75）]

注：①P＜0.01，組間比較

2.3 2組患者的中醫(yī)證型分布情況比較表3結(jié)果顯示：431 例重癥肺炎患者中，邪陷正脫證64例、熱閉心包證69例、痰熱壅肺證74例、痰濁阻肺證80例、肺熱腑實(shí)證69例、氣陰兩虛證75 例。2 組患者的中醫(yī)證型分布情況比較，死亡組的邪陷正脫證、熱閉心包證高于存活組，而氣陰兩虛證低于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01），即辨證為邪陷正脫證、熱閉心包證的患者死亡率更高，而辨證為氣陰兩虛證的患者存活率更高。

表3 2組重癥肺炎患者的中醫(yī)證型分布情況比較Table 3 Comparison of the distribution of TCM syndrome types between the two groups of patients with severe pneumonia [例（%）]

2.4 合并COPD 的重癥肺炎患者的生存分析如圖1 所示，隨時(shí)間推移，合并COPD 的重癥肺炎患者，其存活率相對(duì)更低，經(jīng)Log-rank 檢驗(yàn)，兩條曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

圖1 合并慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的重癥肺炎患者的生存分析曲線圖Figure 1 Survivorship curve for severe pneumonia patients complicated with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）

2.5 重癥肺炎患者住院死亡率相關(guān)危險(xiǎn)因素的多因素分析表4 結(jié)果顯示：經(jīng)多因素分析，性別、合并COPD、SOFA 評(píng)分、邪陷正脫證和熱閉心包證是重癥肺炎患者住院死亡率的危險(xiǎn)因素，即男性、合并COPD、較高的SOFA 評(píng)分以及辨證為邪陷正脫證和熱閉心包證的重癥肺炎患者具有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 重癥肺炎患者住院死亡率相關(guān)危險(xiǎn)因素的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of risk factors associated with in-hospital mortality in patients with severe pneumonia

2.6 不同校正模型下合并COPD 的重癥肺炎患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)分析表5 結(jié)果顯示：無(wú)論是經(jīng)模型1（包括年齡、性別、BMI、合并CHF）校正，抑或是經(jīng)模型2（包括年齡、性別、BMI、合并CHF、SOFA 評(píng)分、BUN/Scr、邪陷正脫證、熱閉心包證、氣陰兩虛證）校正后，合并COPD 的重癥肺炎患者仍有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，其HR（95%CI）分別為3.1（1.8-5.2）和2.1（1.0-1.2），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。此外，為觀察HR 是否隨時(shí)間變化而變化，采用Cox 回歸比例風(fēng)險(xiǎn)假定檢驗(yàn)（phtest 檢驗(yàn)），根據(jù)多因素分析結(jié)果，將P＜0.05 的因素納入為混雜因素，如圖2 所示，兩條曲線大致平行，提示風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)并不隨時(shí)間改變而變化。

表5 不同校正模型下合并慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的重癥肺炎患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)分析Table 5 Death risk analysis for patients with severe pneumonia complicated with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）under different corrected models

3 討論

本研究結(jié)果顯示，合并慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的重癥肺炎患者有著更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，是影響重癥肺炎死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，本研究亦揭示了辨證為邪陷正脫證、熱閉心包證的重癥肺炎患者亦有著較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

COPD 的特征是由不同程度的呼吸性細(xì)支氣管炎和肺氣腫引起的氣流阻塞[11]。最常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)因素是吸煙，其次是環(huán)境顆粒物、家庭空氣污染和職業(yè)顆粒物[12]。女性和男性的COPD 患病率分別為2%和3%[12]。在全球范圍內(nèi)，COPD 是導(dǎo)致殘疾的第八大原因[13]，也是導(dǎo)致死亡的第三大原因[2]。

COPD 是肺炎的最大風(fēng)險(xiǎn)因素。許多研究已經(jīng)證明了這一點(diǎn)。在一項(xiàng)以人口為基礎(chǔ)的研究中，對(duì)46 237 名年齡至少65 歲的老年人進(jìn)行了為期3 年的肺炎發(fā)生的研究，結(jié)果顯示：在多變量分析中，COPD 是與肺炎最密切相關(guān)的因素（HR 為2.41，95%CI 為2.19-2.65）[14]。而在另一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究中，發(fā)現(xiàn)所有需要住院治療的肺炎病例中，COPD患者的肺炎年發(fā)病率為9 369/10萬(wàn)，是非COPD 患者的18 倍[15]。此外，在不同研究中，與肺炎獨(dú)立相關(guān)的危險(xiǎn)因素除了COPD外，還包括年齡增加和體質(zhì)量指數(shù)（BMI）降低[16-17]，這亦支持了本研究所得出的隨著B(niǎo)MI 的增加，重癥肺炎患者的存活幾率相對(duì)更高的結(jié)論。

COPD 患者引起肺炎的發(fā)病機(jī)制主要包括肺微生物組的變化、肺免疫功能異常和病原體毒力三個(gè)方面。肺微生物組的改變可能在發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。正常肺的特征是微生物組數(shù)量少，但細(xì)菌群落多樣性高[18-19]。盡管一半的細(xì)菌群落附著在肺泡壁上，但仍有微生物以浮游生物形式自由生活在肺泡空間[20]。正常微生物群主要由厭氧生物組成[21]。相反，在COPD 患者中，肺部微生物組存在失調(diào)，其特征是微生物的數(shù)量和類型發(fā)生變化，表現(xiàn)為微生物數(shù)量多，但細(xì)菌群落多樣性低[22]。在肺的免疫功能中，巨噬細(xì)胞和表面活性劑起重要作用。巨噬細(xì)胞對(duì)入侵生物體進(jìn)行吞噬，并作為第一防御機(jī)制[23]，表面活性劑對(duì)細(xì)菌具有調(diào)節(jié)作用，使巨噬細(xì)胞能夠發(fā)揮吞噬作用[19]。此外，低氧血癥導(dǎo)致局部炎癥和免疫功能障礙[19]。由于COPD 患者的肺泡功能障礙，導(dǎo)致了巨噬細(xì)胞功能異常和表面活性劑降解，從而引起肺的免疫功能異常?；诖?，我們認(rèn)為由于COPD 患者肺部微生物組失調(diào)以及免疫功能障礙，故合并COPD 的重癥肺炎患者死亡率更高。

COPD 急性加重期常導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加和生活質(zhì)量下降[24]，為了防止COPD 反復(fù)加重并減少相關(guān)的住院人數(shù)，一些藥物療法，如長(zhǎng)效毒蕈堿拮抗劑（LAMA）、吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）和長(zhǎng)效β-激動(dòng)劑（LABA）已經(jīng)被開(kāi)發(fā)。特別是ICS 用于治療反復(fù)發(fā)作的患者，通常建議與LABA 和/或LAMA 聯(lián)合使用，以減少病情惡化的持續(xù)時(shí)間、頻率和嚴(yán)重程度，并提高患者的生活質(zhì)量[25-26]。然而，ICS相關(guān)的安全問(wèn)題仍然是一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題。ICS 是有效但非特異性的抗炎劑，由于ICS 的廣泛應(yīng)用，考慮對(duì)宿主免疫的潛在危害是重要的，這可能會(huì)加速呼吸道感染的發(fā)生[27]。一些研究[28-29]表明，ICS可能導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，如上呼吸道感染、肺炎和口咽念珠菌病等。因此，合并COPD 的重癥肺炎患者，既往普遍有使用ICS 的病史，這也導(dǎo)致了該類患者往往存在免疫功能異常，故在對(duì)于COPD 患者的日常管理中，當(dāng)沒(méi)有ICS 使用指征時(shí)，應(yīng)盡量避免應(yīng)用。

此外，辨證為邪陷正脫證、熱閉心包證的重癥肺炎患者亦有著較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。這是由于重癥肺炎患者進(jìn)展至正氣衰竭階段，正氣不能抵御病邪侵襲，邪陷于里而表現(xiàn)為邪陷正脫證；或邪熱內(nèi)陷，逆?zhèn)餍陌憩F(xiàn)為熱閉心包證。此兩種證型均為危重征象，故死亡率較其他證型均更高。

綜上所述，合并COPD 是影響重癥肺炎死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而辨證為邪陷正脫證、熱閉心包證的重癥肺炎患者亦有著較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。