張米佳 葉濤 林光耀 王永周

(西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院婦科,四川 瀘州 646000)

婦女在絕經前期或在絕經后期由于生理性或病理性的原因導致卵巢活動衰退,甚至卵巢衰竭,而使女性進入絕經過渡期甚至絕經期分別被稱為早發(fā)性卵巢功能不全及絕經〔1～3〕,其中絕經又分為絕經過渡期和絕經后期〔4〕,常表現(xiàn)為月經紊亂、閉經、不育和由于性激素缺乏而帶來的一系列全身各系統(tǒng)的功能紊亂〔5,6〕。由于卵巢激素的間歇性產生,這些癥狀可能會有所不同,但都給女性帶來了重大的身心困擾。雖然目前的治療逐漸呈現(xiàn)出多樣性,激素治療(HT)仍是最主要的治療方式〔1,3,6〕,激素的補充不僅可以有效緩解各種影響生活質量的癥狀(如血管舒縮癥狀、陰道干澀、情緒認知問題等),還可以將卵巢衰竭所帶來的長期風險最小化,如心血管疾病和骨質疏松等〔1,7〕。但在2002年美國婦女健康倡議組織(WHI)報告雌孕激素聯(lián)合治療導致絕經后健康婦女的乳腺癌、冠心病、腦卒中和靜脈血栓栓塞的發(fā)生率增加,得出雌孕激素聯(lián)合使用不適合預防慢性疾病的結論并提前中止研究后〔8〕,盡管其后大量文獻都在強調HT的重要性,但出于WHI結果所強調的擔憂,HT使用率已大幅下降〔9〕。植物雌激素是植物中存在的一類通過與雌激素受體(ER)結合產生雌激素樣或抗雌激素樣作用的天然化合物,不同于雌激素,大部分植物雌激素對ER具有選擇性,故而在有選擇性地對靶器官發(fā)生作用的同時避免了對生殖系統(tǒng)的產生不良反應〔10〕。越來越多的動物和人類試驗及Meta分析展現(xiàn)了植物雌激素在提高絕經前期及絕經后期婦女生活質量及心腦血管、內分泌、骨骼等全身各系統(tǒng)中發(fā)揮的良好效益〔11～13〕,但對其副作用的研究結果不一,一些研究顯示了其對乳腺、子宮內膜等方面的不良影響〔14,15〕,也有些研究否認了這種結果,并得出完全相反的結論〔16〕。本研究按照PRISMA指南〔17〕進行Meta分析以更系統(tǒng)綜合的評估植物雌激素對絕經前期及絕經后期婦女子宮內膜的影響。

1 資料與方法

1.1納入及排除標準 納入標準:(1)研究類型:所有已發(fā)表的絕經前期或絕經后期婦女使用植物雌激素與子宮內膜厚度相關的隨機對照試驗(RCT),對照組采用激素或安慰劑治療,無論是平行RCT或交叉RCT,是否采用分配隱藏及盲法。(2)研究對象:絕經前期或絕經后期女性。(3)干預措施:實驗組給予植物雌激素治療,對照組給予安慰劑或激素治療。(4)結局指標:子宮內膜厚度(mm)。排除標準:(1)動物或體外研究;(2)無對照研究;(3)無法獲得全文且無詳細摘要的文獻;(4)未提供結局數據的文獻;(5)重復發(fā)表文獻、綜述評論或講座等。

1.2檢索策略 計算機檢索Embase、PubMed、Web of Science、CNKI、WangFang、VIP數據庫并輔以手工檢索,檢索時間從建庫截止至2021年3月,并追溯其相關參考文獻。中文檢索詞33個,包括:植物雌激素、異黃酮、金雀異黃素、染料木黃酮、亞麻籽、紅三葉草、莉芙敏、絕經前期、絕經后期、子宮內膜、RCT等;英文檢索詞29個,包括:phytoestrogen*、soy、coumestans*、genistein*、pterocarpans*、rotenone*、menopaus*、climacteric*、randomized controlled tria等。此外,還手工檢索了《Menopause》《Obstetrics &Gynecology》《Maturitas 》《Oncotarget》及相關會議論文和內部資料等灰色文獻。

1.3文獻篩選與資料提取 由2位研究者獨立進行文獻篩選和數據提取,完畢后相互交叉進行核對,最后合并數據,如遇分歧則與第3位研究者進行討論決定納入與否。

1.4文獻質量評價 2位研究者獨立使用Cochrane偏倚風險評估工具〔18〕對納入文獻進行質量評價,包括:(1)隨機序列的產生;(2) 分配隱藏;(3) 對實施者和參與者采用盲法;(4) 對結局評估者采用盲法;(5) 不全結局數據;(6) 選擇性報告研究結果;(7) 其他偏倚。按照上述標準,依次對納入文獻進行質量評價,分別用“是”“否”“不清楚”來代表“低”“高”“中”的偏倚風險,以此對納入文章質量進行逐篇評估,并由第3位研究者進行驗證,所有分歧均通過討論解決。

1.5統(tǒng)計學方法 采用Cochrane提供的Review Manager(RevMan)軟件(版本5.3.5)進行了數據分析,對連續(xù)性變量采用加權均數差(WMD) 及其95%CI作為效應量。首先用χ2檢驗對數據進行異質性分析,當P≥0.1,I2≤50%時,認為各研究間有統(tǒng)計學同質性,采用固定效應模型進行Meta分析;當P<0.1,I2>50%時,認為各研究間存在統(tǒng)計學異質性,采用隨機效應模型進行Meta分析。若異質性過大或來源不明時,則行描述性分析,同時行亞組分析及敏感性分析,以確定異質性的來源。當文章數量足夠時(>10篇),行漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 文獻檢索出相關文獻共725篇,其中中文131篇,英文592篇,葡萄牙文2篇。經逐層篩選后,最終納入43篇RCT,其中40篇為平行RCT,3篇為交叉RCT,對交叉RCT,只使用研究的第一階段數據。

2.2納入研究的基本特征 納入研究〔16,19～60〕的基本特征見表1。除李軼琳等〔42〕、夏亞芳〔54〕、張琴等〔55〕、茹普霞等〔58〕文中的研究對象為絕經期女性外,余作者文中的研究對象均為絕經后期女性。除Lima等〔53〕的給藥方式為外用外,余作者文中的給藥方式均為口服。除Baber等〔19〕、Nikander等〔28〕、Martin等〔16〕研究的為交叉RCT外,余研究皆為平行RCT。

表1 納入文獻的基本特征

2.3Meta分析結果

2.3.1與安慰劑相比,植物雌激素對子宮內膜厚度的影響 35篇文獻將植物雌激素與安慰劑相比以衡量其對子宮厚度的影響〔16,19～25,27,28,30～37,39,40,42～53,56,57,59,60〕,經異質性檢驗,各研究之間存在統(tǒng)計學異質性(I2=89%,P<0.000 01),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果如圖1所示,與安慰劑相比,植物雌激素對子宮內膜厚度的影響無統(tǒng)計學意義〔WMD=-0.01,95%CI(-0.07～0.05),P=0.78〕。

圖1 植物雌激素對子宮內膜厚度影響的森林圖

2.3.2與HT相比,植物雌激素對子宮內膜厚度的影響 11篇文獻將植物雌激素與HT相比以衡量其對子宮厚度的影響〔22,26,29,38,39,41,48,53～55,58〕,經異質性檢驗,各研究之間存在統(tǒng)計學異質性(I2=94%,P<0.000 01),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果如圖2所示,與HT相比,植物雌激素更有利于降低子宮內膜厚度,差異有統(tǒng)計學意義〔WMD=-0.73,95%CI(-1.34～-0.12),P=0.02〕。

圖2 植物雌激素對子宮內膜厚度影響的森林圖

2.3.3亞組分析 分組進行敏感性分析后,逐一剔除異質性過大文章后發(fā)現(xiàn),納入文獻的I2下降明顯。說明異質性過高原因為部分文獻質量過低所致。 亞組分析結果見表2。

表2 植物雌激素對子宮內膜厚度影響的亞組分析

2.4偏倚分析 對主要結局指標:“與安慰劑相比,植物雌激素對子宮內膜厚度的影響”及“與HT相比,植物雌激素對子宮內膜厚度的影響”的文獻進行漏斗圖繪制,結果顯示,前者形成的漏斗圖基本對稱,提示不存在明顯發(fā)表偏倚,而后者形成的漏斗圖不對稱,表明其存在發(fā)表偏倚可能性較大,見圖3。

圖3 與安慰劑、HT比較,植物雌激素對子宮內膜厚度的影響的漏斗圖

3 討 論

眾所周知,大豆在亞洲人的膳食組成中占有重要作用,在過去的幾十年中人們發(fā)現(xiàn),只有10%～20%的亞洲女性出現(xiàn)了潮熱等絕經期癥狀,而有70%～80%的北美女性出現(xiàn)上述癥狀〔61〕。隨著人口老齡化的進展,進入絕經期的人群正逐漸增多,同時,伴隨癌癥發(fā)病的年輕化與大多數國家癌癥死亡率的下降〔62,63〕,放化療所致的早發(fā)性卵巢功能不全的患者也在逐漸增加,與之不對應的是,作為主要治療手段的HT治療屢次爆出嚴重不良反應〔8〕。亞裔女性長期服用大豆帶來的絕經期癥狀緩解給我們帶來一種啟發(fā)——是否植物雌激素可以作為HT的良好替代以緩解絕經及早發(fā)性卵巢功能不全帶來的諸多不良反應?大量的研究均肯定了該觀點,即:植物雌激素在緩解潮熱〔64〕、提高認知〔65〕、調節(jié)抑郁〔66〕、改善睡眠〔67〕等方面發(fā)揮了重要作用?；诖?對其安全性的系統(tǒng)性評價成為進一步研究的重中之重。

本研究結果顯示,植物雌激素對子宮內膜厚度無明顯不良影響,這與先前meta分析的結果一致〔68,69〕,但在Liu等〔69〕的研究中,大多數數據都是選用的經過處理后的治療前后差值的平均數及標準差,而非原始數據,但基線數據并無統(tǒng)計學差異,故其納入數值并非Cochrane推薦最優(yōu)納入數據,并且,其納入數據有誤,如在Hale等〔21〕文章中納入人群為美國人,應納入“North America”組,而其在特征表將其歸為奧地利人將其納入“Australia”組進行亞組分析;Penotti等〔25〕文章中使用劑量為72 mg/d,而將其誤填為36 mg/d并納入“≤54 mg/d”組進行亞組分析。還有些錯誤,如特征表中Zhang等〔31〕研究時間為52、104 w,其歸于12 w。由于這些并未行亞組分析,因此不再一一贅述。而在Mareti等〔68〕文章中,這些問題同樣存在,如在森林圖中,Crisafulli等〔27〕文獻中的安慰劑參與人數為30例,而其誤填為15例。而且近年來,有關植物雌激素對子宮內膜厚度影響的RCT興起,數據進一步增加,基于此,對meta分析進行更新顯得尤為迫切。本研究進一步說明了植物雌激素相對于HT更具安全性。同時,亞組分析發(fā)現(xiàn),相比對照組,異黃酮組、莉芙敏組、美國組、≤6個月組出現(xiàn)子宮內膜厚度下降,且敏感性分析顯示結局穩(wěn)定,這個有趣的發(fā)現(xiàn)使得不禁推測,能否可以在短期內應用一定劑量的某種植物雌激素對某一國家人群進行子宮內膜異位癥的治療?尤其是對絕經后子宮內膜異位癥的患者,這樣既可以緩解其絕經癥狀,又可以對其異位內膜進行治療。

但本研究也存在以下不足:(1)納入文獻所用植物雌激素類型、使用時間、劑量、研究人群、研究設計等方面存在較大差異,導致文章異質性過高,這可能會產生一定偏倚,究其具體原因,在進行大量亞組分析后,發(fā)現(xiàn),對各亞組影響較大文章多為在隨機分配、盲法等方面存在設計不全,導致文獻質量較差的中英文文獻,且各亞組行敏感性分析排除文獻基本重疊,這在一定程度上影響了本研究的可信度,關于補充植物雌激素會對子宮內膜厚度產生不良影響仍需大量高質量RCT來證實;(2)部分文獻質量不高,尤其是一些中文文獻,并未詳細描述隨機序列產生及分配隱藏的方法,存在一定偏倚;(3)對結局指標,根據Cochrane推薦,在基線指標無統(tǒng)計學差異情況下,選擇了終點指標的均數及標準差,但部分文獻并未對該值進行報道,這些值是根據統(tǒng)計學相關公式進行換算的;(4)“與HT相比,植物雌激素對子宮內膜厚度的影響”指標納入文獻的漏斗圖不對稱,表明其存在發(fā)表偏倚可能性較大。