沈嵐 張之蕙 費(fèi)梅

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科,江蘇 蘇州 215006)

相關(guān)數(shù)據(jù)顯示,胃癌發(fā)病率及病死率分別占所有惡性腫瘤的第5位及第4位,嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量,需及時(shí)治療〔1〕。手術(shù)治療是胃癌患者獲得根治的唯一可能方法,但部分患者實(shí)施單純手術(shù)治療難以獲取滿意的生存預(yù)后,需進(jìn)行輔助化療以提高生存時(shí)間〔2〕。SOX(奧沙利鉑+替吉奧)化療方案是老年胃癌輔助化療方案之一,可縮小瘤體,降低臨床分期,減少復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),延長患者生存時(shí)間,但其具有一定的毒副反應(yīng),影響治療效果〔3〕。中醫(yī)治療方案的副作用小,可減輕放化療有關(guān)的毒副反應(yīng),提高化療療效。扶正消癥湯是蔡慎初教授基于扶正培本、清熱解毒、活血化瘀原則總結(jié)得出,可提高機(jī)體免疫功能,抑制腫瘤細(xì)胞增殖、分化等〔4〕。在SOX化療基礎(chǔ)上加用扶正消癥湯治療或可降低毒副反應(yīng),提高化療效果。本研究分析扶正消癥湯聯(lián)合SOX化療方案的治療效果。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。前瞻性納入2018年1月至2021年1月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的老年胃癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)胃癌符合《內(nèi)科學(xué)·第8版》〔5〕中診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)實(shí)施胃癌根治術(shù)治療;(3)臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)肝腎功能障礙;(2)存在急性胃穿孔、幽門梗阻、消化道出血等并發(fā)癥;(3)存在其他類型惡性腫瘤;(4)存在感染性或傳染性疾病;(5)精神疾病?；颊呒捌浼覍倬炗喼橥鈺?。

1.2分組 采用隨機(jī)數(shù)字表法將80例老年胃癌患者分為兩組各40例。對(duì)照組年齡60～78〔平均(69.08±5.36)〕歲;男29例,女11例;基礎(chǔ)疾病:高血壓17例,糖尿病9例;腫瘤位置:胃竇或幽門25例,胃體7例,胃底或賁門8例;臨床分期:Ⅱ期17例,Ⅲ期23例。觀察組年齡60～79〔平均(69.55±5.42)歲;男32例,女8例;基礎(chǔ)疾病:高血壓15例,糖尿病10例;腫瘤位置:胃竇或幽門27例,胃體5例,胃底或賁門8例;臨床分期:Ⅱ期20例,Ⅲ期20例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.3治療方法 所有患者在胃癌根治術(shù)后4～6 w內(nèi)進(jìn)行治療。對(duì)照組實(shí)施SOX化療方案治療。第1天給予奧沙利鉑(深圳海王藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20031048,規(guī)格20 ml∶40 mg)130 mg/m2,靜脈滴注2～6 h;第1～14天給予替吉奧(齊魯制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20100151,規(guī)格:替加氟25 mg,吉美嘧啶7.25 mg,奧替拉西鉀24.5 mg),體表面積>1.50 m2口服60 mg/次,體表面積1.25～1.50 m2口服50 mg/次,體表面積<1.25 m2口服40 mg/次,2次/d,21 d為1個(gè)周期,共治療6個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用扶正消癥湯治療。扶正消癥湯組方為生黃芪、太子參各30 g,丹參18 g,白花蛇舌草、白芍、云苓各15 g,澤瀉12 g,桂枝、炒白術(shù)、枳殼、炙甘草各10 g;胃寒疼痛者加干姜10 g、吳茱萸6 g;舌苔白厚膩者加藿香10 g、蘇子10 g、砂仁6 g;消化不良者加雞內(nèi)金12 g、陳皮10 g;便秘加火麻仁10 g、生大黃6 g。以水煎至240 ml,在第1個(gè)化療周期的首日餐后30 min服用,2次/d,2個(gè)化療周期間隔期間不停藥,共治療6個(gè)化療周期。

1.4評(píng)價(jià)指標(biāo) (1)血清腫瘤標(biāo)志物:分別在兩組治療前1 d及6個(gè)化療周期結(jié)束后次日清晨7點(diǎn)采集空腹肘靜脈血5 ml,以3 000 r/min,8 cm半徑離心10 min取上層血清,糖類抗原(CA)125、癌胚抗原(CEA)、CA199水平采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定;(2)免疫功能:在兩組治療前1 d及6個(gè)化療周期結(jié)束后次日清晨7點(diǎn)采集空腹肘靜脈血5 ml,血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平采用流式細(xì)胞儀(中生(蘇州)醫(yī)療科技有限公司,蘇械注準(zhǔn)20182400723,型號(hào):ZS-AD6)測(cè)定;(3)毒副反應(yīng)〔6〕:比較兩組血小板降低、惡心嘔吐、腹瀉、肝腎功能損害等毒副反應(yīng)程度,①白細(xì)胞降低:1級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(3.0～3.9)×109/L;2級(jí):(2.0～2.9)×109/L;3級(jí):(1.0～1.9)×109/L;4級(jí):<1.0×109/L。②血小板降低:1級(jí)血小板計(jì)數(shù)(75～99)×109/L;2級(jí)(50～74)×109/L;3級(jí)(25～49)×109/L;4級(jí)<25×109/L。③腹瀉 1級(jí):腹瀉時(shí)間<2 d,時(shí)間較短;2級(jí):腹瀉時(shí)間>2 d,但能耐受;3級(jí):不能耐受,需要治療;4級(jí):血性腹瀉。④肝腎功能損害:腎功能損害1級(jí):尿素氮(BUN)及肌酐在1.26～2.5倍正常值(N),蛋白尿+,24 h尿蛋白定量<0.3 g,鏡下可見血尿;2級(jí):BUN及肌酐均在2.6～5 N,蛋白尿～,24 h尿蛋白定量0.3～1.0 g,嚴(yán)重血尿;3級(jí):BUN及肌酐在5.1～10.0 N,蛋白尿,24 h尿蛋白定量>1.0 g,嚴(yán)重血尿和血塊;4級(jí):BUN及肌酐均>10.0 N,24 h蛋白尿提示存在腎病綜合征,泌尿道梗阻。肝功能損害1級(jí):血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和(或)堿性磷酸酶(ALP)呈恢復(fù)性升高,總膽紅素(TBil)<2.5倍正常參考值上限(ULN),且凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)<1.5;2級(jí):血清ALT和(或)ALP升高,TBil≥2.5 ULN,或雖無TBil升高但I(xiàn)NR≥1.5;3級(jí):血清ALT和(或)ALP升高,TBil≥5 ULN,伴或不伴INR≥1.5;4級(jí):血清ALT和(或)ALP升高,TBil≥10 ULN或每日上升≥1.0 mg/dl,INR≥2.0或凝血酶原活動(dòng)度(PTA)<40%;(4)總體生存及無進(jìn)展生存情況:記錄兩組總生存期及無進(jìn)展生存期。所有患者在治療結(jié)束后以門診復(fù)診及電話方式進(jìn)行隨訪,末次隨訪時(shí)間為2022年7月。無進(jìn)展生存時(shí)間:從化療開始至腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)停止,總生存期:從化療開始至患者病死或末次隨訪時(shí)間截止。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn),采用Kaplan-Meier生存曲線分析兩組生存情況,進(jìn)行Log Rank檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物及免疫功能比較 治療前,兩組血清腫瘤標(biāo)志物(CA125、CEA、CA199)及免疫功能指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);兩組治療6個(gè)化療周期后CA125、CEA、CA199水平比治療前均明顯降低,且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。兩組治療6個(gè)化療周期后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比治療前均明顯升高,且觀察組均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較

表2 兩組治療前后免疫功能比較

2.2兩組治療期間毒副反應(yīng)程度比較 兩組血小板降低、肝腎功能損害程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組白細(xì)胞降低、惡心嘔吐、腹瀉毒副反應(yīng)程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療期間毒副反應(yīng)程度比較〔n(%),n=40〕

1)Fisher精確檢驗(yàn)

2.3兩組無進(jìn)展及總生存期情況比較 Kaplan-Meier生存分析顯示,觀察組無進(jìn)展生存期生存率(90.00%)明顯高于對(duì)照組(70.00%;Log Rankχ2=4.176,P=0.041);觀察組總生存期生存率(97.50%)明顯高于對(duì)照組(82.50%;Log Rankχ2=4.447,P=0.035)。見圖1、圖2。

圖2 兩組總生存期Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

SOX化療方案是老年胃癌患者重要的治療措施,方案中的奧沙利鉑是以DNA作為靶作用部位,鉑原子與DNA形成交叉聯(lián)結(jié),拮抗其復(fù)制及轉(zhuǎn)錄功能,從而達(dá)到殺滅抑制腫瘤細(xì)胞的目的;替吉奧可增加及延長血液中及腫瘤組織中5-氟尿嘧啶的有效深度,進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤效果〔7,8〕。SOX化療方案在老年胃癌的臨床治療中雖可縮小腫瘤范圍,延長患者生存周期,但部分患者毒副反應(yīng)較重,影響化療效果〔9,10〕。因此,研究可減輕患者毒副反應(yīng),提高化療效果的治療方案具有重要的臨床意義。

血清CA125、CEA、CA199是較為常見的腫瘤標(biāo)志物,其水平高低與腫瘤病情進(jìn)展有關(guān)〔11〕。扶正消癥湯組方中的生黃芪具有升陽、固表止汗、利水消腫等功效,太子參具有益氣健脾、生津潤肺之效,丹參可活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰,白花蛇舌草可清熱解毒、利濕通淋,白芍可溫陽祛濕、補(bǔ)體虛、健脾胃,云苓可利水滲濕、健脾、寧心,澤瀉可利水滲濕、泄熱、化濁降脂,桂枝可發(fā)汗解肌、溫通經(jīng)脈、助陽化氣、平?jīng)_降氣,炒白術(shù)可健脾益氣、燥濕利水,枳殼可理氣寬中、行滯消脹,炙甘草可補(bǔ)脾和胃、益氣復(fù)脈,上述諸方共奏扶正祛邪之效。研究證實(shí),扶正消癥湯中的白花蛇舌草可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤組織中促血管生長因子表達(dá)及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)活性,減弱毛細(xì)血管基底膜及細(xì)胞基質(zhì)的降解能力,抑制腫瘤血管生成,促進(jìn)瘤體萎縮,降低血清腫瘤標(biāo)志物水平〔12,13〕。與SOX化療方案聯(lián)合應(yīng)用可有效增強(qiáng)抗腫瘤效果,降低血清腫瘤標(biāo)志物水平。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,扶正消癥湯中的太子參可激活巨噬細(xì)胞并增強(qiáng)其吞噬能力,促進(jìn)白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-4等多種細(xì)胞因子表達(dá),促進(jìn)B淋巴細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞增殖,從而提高機(jī)體細(xì)胞免疫能力,改善機(jī)體免疫功能〔14,15〕。生黃芪可調(diào)節(jié)輔助T細(xì)胞(Th)1、Th2表達(dá),促進(jìn)機(jī)體T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞增殖,并激活機(jī)體巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等活性,進(jìn)而提高機(jī)體免疫功能〔16〕。扶正消癥湯中的炙甘草可中和藥性,可在一定程度上減輕化療藥物引發(fā)的毒副反應(yīng),枳殼可促進(jìn)胃排空,提高小腸推進(jìn)率,也可緩解患者的毒副反應(yīng)〔17,18〕。扶正消癥湯可抑制腫瘤血管生成,抑制毛細(xì)血管基底膜及細(xì)胞基質(zhì)的降解能力,提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅效果,并改善患者的免疫功能,可在一定程度上提高機(jī)體對(duì)微小殘余病灶轉(zhuǎn)移侵襲對(duì)抗能力,進(jìn)而延長患者的生存周期。