楊超 藺美琳 梁淑新 白虹 王建國

(1天津醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)系,天津 300070;2河北大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種源自于漿細(xì)胞的惡性血液疾病,位居血液腫瘤的第2位〔1〕。數(shù)據(jù)顯示〔2〕,我國MM的發(fā)病率約為1.0/10萬,且呈逐年遞增趨勢,其中超過60%的患者為老年人。盡管隨著免疫調(diào)節(jié)藥物、蛋白酶抑制劑等新藥的應(yīng)用,患者的生存期得到一定延長,但復(fù)發(fā)仍不可避免〔3〕。對MM患者預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行危險分層,指導(dǎo)個性化治療,對于提高療效和延長生存期有重要意義。既往研究發(fā)現(xiàn)〔4,5〕,MM患者骨髓漿細(xì)胞增生伴隨輕鏈生成過多,不同患者血清游離輕鏈(sFLC)有明顯的異質(zhì)性,在臨床上通過監(jiān)測sFLC可實(shí)現(xiàn)對腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性的追蹤。已有研究顯示〔6〕,sFLC及sFLC-κ/λ比值(sFLCR)對患者預(yù)后有一定影響,以上指標(biāo)檢測簡單,便于推廣。本研究旨在探討sFLCR對老年MM預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2018年12月就診于河北大學(xué)附屬醫(yī)院的老年MM患者60例,其中男38例,女22例;年齡60～85歲,平均(68.41±5.12)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》中MM診斷標(biāo)準(zhǔn),初治患者;(2)年齡≥60歲;(3)能夠耐受化療;(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并嚴(yán)重心肝肺等疾病;(2)MM經(jīng)治患者;(3)嚴(yán)重或急性感染;(4)伴有其他血液系統(tǒng)疾病;(5)合并其他惡性腫瘤;(6)嚴(yán)重精神障礙;(7)病例資料不全。記錄患者接受治療前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等臨床資料,包括國際分期體系(ISS)、骨髓漿細(xì)胞比例、β2微球蛋白(MG)、血肌酐(Scr)、白蛋白(Alb)、血紅蛋白(Hb)、乳酸脫氫酶(LDH)和血小板計(jì)數(shù)(PLT)等。本研究未違反倫理規(guī)定并獲得審批。

1.2sFLC的檢測 患者均于治療前抽取外周空腹靜脈血5 ml,放置于采血管(含有分離膠),室溫下靜置30 min后,離心(3 000 r/min)10 min,分離獲得血清標(biāo)本。采用全自動特種蛋白分析儀(IMMAGE800)進(jìn)行SFLC的測定,遵照試劑盒說明書進(jìn)行操作。記錄sFLC κ和sFLC λ水平,并計(jì)算sFLCR。血清游離輕鏈κ的參考范圍為3.3～19.4 mg/L,血清游離輕鏈λ的參考范圍為5.71～26.3 mg/L,sFLCR的參考范圍為0.26～1.65。將sFLCR≥100或者≤0.01定義為高sFLCR,將0.01

1.3隨訪及療效、預(yù)后評估 患者均通過查閱住院病例或打電話進(jìn)行隨訪,每6個月進(jìn)行1次,隨訪截止至2022年1月30日。治療4個療程后,對患者進(jìn)行療效評估,參考《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》療效評估標(biāo)準(zhǔn)〔8〕,分為嚴(yán)格意義的完全緩解(sCR)、完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、微小緩解(MR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD),計(jì)算兩組深度緩解率(DRR)和總體療效率(ORR),其中DRR=VGPR及以上的例數(shù)/總例數(shù)×100%,ORR=PR及以上的例數(shù)/總例數(shù)×100%。預(yù)后采用總生存時間(OS)作為評估指標(biāo),定義為患者確診開始到其發(fā)生死亡或者截止隨訪所經(jīng)歷的時間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS28.0軟件,計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn);采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線進(jìn)行生存分析,組間生存差異比較采用Log-rank檢驗(yàn);預(yù)后的影響因素的單因素分析和多因素分析采用Cox回歸模型進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料的差異 患者均存在sFLC κ或λ水平的增高及sFLCR的異常改變,均未處于正常范圍。與低sFLCR組比較,高sFLCR組ISS分期屬于Ⅲ期的比例、β2-MG≥5.5 mg/L和Scr≥95.8 μmol/L的比例顯著更高(P<0.05);兩組性別、年齡、骨髓漿細(xì)胞比例、Alb等對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床特征比較〔n(%)〕

2.2兩組治療療效比較 高sRICR組中18例(69.23%)接受三藥聯(lián)合化療方案(硼替佐米+來那度胺+地塞米松/硼替佐米+環(huán)磷既胺+地塞米松/硼替佐米+沙利度胺+地塞米松),8例(30.77%)接受兩藥聯(lián)合化療方案(伊沙佐米+地塞米松//硼替佐米+地塞米松);低sFLCR組中,22例(64.71%)接受三藥聯(lián)合化療方案,12例(35.29%)接受兩藥聯(lián)合化療方案。兩組化療方案對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.136,P=0.136)。高sFLCR組深度緩解率(DRR,42.31%)顯著低于低sFLCR組(73.53%;χ2=5.984,P=0.014);高sFLCR組與低sFLCR組DRR(92.31% vs 100.00%)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.433,Fisher精確概率法)。

2.3sFLCR對老年MM患者預(yù)后的影響 隨訪9～85個月(中位隨訪51個月)。高sFLCR組平均OS(53.0±5.2)個月,5年OS率為38.5%;低sFLCR組平均OS(81.5±6.7)個月,5年OS率為82.2%,兩組對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.759,P=0.001)。見圖1。

圖1 兩組總生存曲線

2.4老年MM患者生存的影響因素 單因素分析顯示,sFLCR、β2-MG、Scr、ISS分期是影響老年MM患者預(yù)后的相關(guān)因素(HR>1,P<0.05)。多因素分析顯示,sFLCR比值、ISS分期是老年MM患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素(HR>1,P<0.05)。見表2。

表2 老年MM患者預(yù)后影響因素

3 討 論

在臨床實(shí)踐中,根據(jù)MM腫瘤特征為患者提供個性化治療尤為重要。MM的特征在于骨髓漿細(xì)胞異常增殖及單克隆免疫球蛋白及其片段大量分泌,進(jìn)而導(dǎo)致組織、器官損傷〔9〕。研究發(fā)現(xiàn)〔10〕,MM患者普遍存在輕鏈κ、λ的異常改變,sFLCR能夠反映骨髓增殖速度,故不同輕鏈和免疫球蛋白水平的檢測分析,能夠反映MM患者腫瘤免疫球蛋白的增殖及抑制情況〔11〕。已有研究表明〔12〕,sFLC檢測可用于MM的診斷,并有助于預(yù)測MM的預(yù)后療效。本研究發(fā)現(xiàn),sFLCR對老年MM患者預(yù)后的評估有臨床意義,低sFLCR患者有較好預(yù)后。

β2-MG是反映MM腫瘤負(fù)荷程度及腫瘤增殖、侵襲的重要指標(biāo),作為ISS分期的重要參考標(biāo)準(zhǔn)之一,屬于MM預(yù)后的危險因素〔13〕。本研究說明,高sFLCR患者腫瘤負(fù)荷更重,病情更為嚴(yán)重,已處于較晚的臨床分期。同時本研究提示,該特征患者有更為嚴(yán)重的腎功能損傷,這可能是因?yàn)楦遱FLCR患者漿細(xì)胞輕鏈分泌較多,經(jīng)腎小球?yàn)V過會對腎小管造成損傷,從而損害腎功能〔14〕。先前研究報(bào)道〔15〕,sFLCR過高或者過低均說明機(jī)體輕鏈水平存在異常,sFLCR變化與臨床分期及復(fù)發(fā)有相關(guān)性。Rajkumar等〔16〕研究表明,sFLCR異常是單克隆丙種球蛋白病發(fā)展成為惡性漿細(xì)胞病(MM等)的危險因素,以上分析提示,sFLC檢測可能有助于預(yù)后的預(yù)測。

本研究說明低sFLCR可獲得更好的療效,高sFLCR患者腫瘤負(fù)荷更嚴(yán)重,疾病進(jìn)展較早,故而生存預(yù)后較差。有研究認(rèn)為〔17〕,sFLC異常的MM患者相比未出現(xiàn)輕鏈異常的患者預(yù)后較差,且sFLC增高者可能出現(xiàn)早期進(jìn)展。研究表明〔18〕,sFLC增高的MM患者,骨髓外浸潤、骨質(zhì)硬化更明顯,腫瘤負(fù)荷更加嚴(yán)重,使得其預(yù)后較差。另外,高sFLCR患者漿細(xì)胞輕鏈分泌較多,會加重腎損害,進(jìn)而危及患者生命〔19〕。經(jīng)單因素和多因素分析表明,高sFLCR是MM患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素,與既往報(bào)道〔20〕相符。本研究提示高sFLCR可導(dǎo)致MM患者生存獲益下降,在臨床中可根據(jù)此特征進(jìn)行危險分層,為MM患者提供重要的預(yù)后信息,指導(dǎo)個性化治療。本研究顯示ISS分期是老年MM患者預(yù)后的危險因素,與先前報(bào)道〔21〕一致。ISS分期越晚,患者病情進(jìn)展越嚴(yán)重,因而生存預(yù)后越差。